癲癇患兒神經精神共患病的研究進展

張新穎，婁燕，程亞穎

(河北省人民醫院兒科，石家莊 050051)

癲癇是兒童最常見的神經系統疾病之一。發達國家兒童癲癇患病率為3.2/1 000～5.5/1 000，發展中國家為3.6/1 000～44/1 000[1-2]。癲癇患兒有較高的神經心理障礙風險，如不同程度的智力障礙、特殊學習障礙、自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)和注意缺陷多動障礙(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)(主要是注意力不集中型)、抑郁和焦慮障礙[1]。在癲癇患兒中，這些神經精神共患病的患病率為20%～60%[3]，對生活質量的影響甚至比癲癇發作更大，上述癲癇神經精神共患病的根本原因尚不清楚，在早發性、頻繁發作的藥物難治性癲癇個體中更容易出現，如癲癇性腦病。

在癲癇診斷中，神經精神共患病往往被忽視，且缺乏針對性治療[4]。挪威一項對癲癇患兒神經精神共患病的全國性研究顯示，近80%的癲癇患兒存在一種或多種神經精神共患病，這些神經精神共患病不僅限于大腦的發育和功能，還包括多種精神行為疾病[5]。英國一項以學齡期癲癇患兒為基礎的研究中，80%的頻繁發作癲癇患兒有行為障礙和(或)認知障礙(智商<85)，40%有智力障礙，即全量表智商(full scale intelligence quotient，FSIQ)<70；此外，ADHD和ASD也較常見，但此前僅1/3的患兒被確診[4]。現就癲癇患兒神經精神共患病的研究進展予以綜述。

1 癲癇患兒中常見的神經精神共患病類型

隨著神經內外科、神經影像學及神經電生理等學科的快速發展，對癲癇的診斷、分類及治療日趨完善。但國內對癲癇患兒神經精神共患病的相關研究較少，對神經精神共患病的認識尚不全面。目前癲癇患兒中常見的神經精神疾病主要包括智力障礙、特殊學習障礙、ASD以及ADHD等。

1.1智力障礙 癲癇患兒常表現出不同程度的認知障礙。一項對癲癇患兒隨訪10年的前瞻性研究中，只有74%的癲癇患兒整體認知功能處于正常平均水平(FSIQ≥80)，而約90%的正常兒童處于該水平[6]。早發性癲癇(年齡<5歲)、癥狀性癲癇和癲癇性腦病均與認知障礙有關。Andell等[7]對癲癇患兒進行診斷評估并隨訪6個月發現，僅68%的癲癇患兒無神經精神共患病。在智力正常(FSIQ≥80)兒童中，癲癇患兒的FSIQ亦明顯低于非癲癇兒童[8]。

1.2特殊學習障礙 一般情況下，癲癇患兒的學習障礙不易識別，常出現在癲癇發作時，在單純性癲癇患兒中也會出現，通常這些癲癇患兒的智商在正常范圍內(FSIQ≥80)，但往往存在特殊的學習障礙，如閱讀、寫作和計算困難，影響其學習成績。工作記憶和處理速度都是認知能力的敏感指標，據報道癲癇患兒的工作記憶和處理速度較智力發育正常兒童差[9]。此外，新發局灶性或全面性癲癇患兒的認知能力較差，雖然這些患兒沒有其他發育或神經障礙，但癲癇與計算、注意力、精細運動靈活性和精神運動速度方面的困難有關。另有研究顯示，與健康同胞相比，認知正常(FSIQ≥80)癲癇患兒的計算、注意力、精細運動靈活性和精神運動速度在癲癇發作8～9年后仍較慢，與病情緩解程度、抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)使用以及潛在的臨床綜合征均無關[10]。認知障礙可能與癲癇發作類型有關，在新發的特發性癲癇患兒中，全面性發作癲癇患兒的計算和執行功能測試得分低于局灶性發作癲癇患兒[11]。

1.3ASD ASD患兒較正常兒童更容易患癲癇，且癲癇與ASD之間存在雙向關聯[12-13]。ASD患兒的癲癇患病率為5%～46%，明顯高于普通人群，而低于嚴重智力障礙或運動障礙患兒[14]。癲癇患兒中ASD的發病率逐年增加，不同研究中的ASD患病率存在很大差異，基于社區新發癲癇患兒ASD的患病率為5%，基于學齡期活動性癲癇患兒ASD的患病率為21%[15]。

智力障礙是癲癇患兒ASD最重要的危險因素，其他誘發因素包括藥物耐藥性、早發性癲癇和癲癇痙攣等嚴重發作類型。癲癇和ASD都是具有異質性潛在病因的疾病，越來越多的研究發現遺傳綜合征，包括結節性硬化癥和脆性X綜合征均會使癲癇和ASD的發病風險增加；此外，特定的癲癇綜合征，如West綜合征和Lennox-Gastaut綜合征也會增加ASD的發病風險[16]。據推測，少數病例癲癇發作與ASD存在因果關系，可能存在共同的發病機制[17]。7%～61%的尚未出現明確癲癇發作ASD患兒腦電圖上存在潛在的癲癇樣活動[14]；然而，癲癇樣放電率的增加與自閉癥的嚴重程度無一致性。此外，行為問題與癲癇樣放電及其嚴重程度之間無明顯相關性，故絕大多數ASD的病因可能并不是癲癇。

1.4ADHD ADHD在癲癇患兒中更常見，癲癇患兒ADHD的患病率高達30%～40%，而普通人群中患病率為3%～5%[18-19]。研究表明，合并ADHD的癲癇患兒主要表現為以注意力不集中為主的ADHD亞型，而非極度活躍或沖動的表現，占24%～52%；與簡單的注意力任務相比，合并ADHD的癲癇患兒更難完成復雜的注意力任務[8,20-23]。此外，癲癇和ADHD青少年患者較單純癲癇患者更容易出現對立違抗性障礙[4]。研究顯示，原發性ADHD患兒伴發癲癇的風險較非ADHD兒童約高2倍，ADHD和癲癇之間可能存在雙向關系[24]。ADHD癥狀通常出現在第一次發作時或發作前[20]。此外，一項關于癲癇青少年的ADHD研究顯示，65%的患兒在過去12個月無癲癇發作，23%的患兒已停止使用所有AEDs[18]，表明癲癇與ADHD可能存在共同的潛在病因，而不是癲癇發作和AEDs對注意力的直接影響。癲癇合并ADHD患兒通常癲癇發作年齡更小，發作頻率更高，與單純癲癇患兒相比，更易發展為難治性癲癇[20]。雖然ADHD不是癲癇或AEDs的直接結果，但一些AEDs，包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸和托吡酯均可導致認知和行為障礙的發病率升高[20]，而左乙拉西坦可以改善癲癇患兒的認知功能[25]，生酮飲食可以改善癲癇動物模型中的ADHD癥狀[26]，故應謹慎選擇癲癇和ADHD患兒的AEDs。

與單純ADHD相比，癲癇合并ADHD更不易確診，導致半數以上合并ADHD癲癇患兒未得到及時有效的精神興奮劑治療，嚴重影響患兒的學習和生活[27]。癲癇共患ADHD患兒也存在與單純ADHD患兒類似的行為問題，如不良人際關系、犯罪行為、藥物濫用、學業困難等，故在癲癇發作時以及癲癇發作后，癲癇共患ADHD患兒的認知水平和生活質量較新發癲癇但無神經精神共患病患兒更差[28]。近年來國內研究發現，癲癇患兒出現焦慮、抑郁等精神問題的比例是非癲癇兒童的3～4倍，故對癲癇患兒進行診治時，應重視患兒情緒的控制[29]。

2 癲癇腦病患兒的神經精神共患病

癲癇性腦病是以頻繁嚴重的癲癇發作、進行性神經功能倒退、發作間期腦電圖持續癇性放電為主要臨床表現的特殊類型癲癇。癲癇性腦病是一組疾病的總稱，其臨床類型多種多樣，與其他癲癇患兒相比，共患神經精神疾病的風險更高，嚴重影響患兒及其家人的生活質量。

2.1West綜合征 West綜合征是嬰兒痙攣癥的亞型之一，成串痙攣發作是其獨有的特點。West綜合征的預后較差，發病初期患兒發育可正常，但隨著病情進展，80%～90%的West綜合征患兒會出現嚴重的發育遲緩，其中病因是影響發育的主要因素，故癥狀性癲癇患兒的發育通常較特發性癲癇患兒更差[30]。某些病因(如唐氏綜合征、神經纖維瘤病和腦室周圍白質軟化癥)對發育的影響較小；其他有利因素包括診斷時發育正常、治療及時、對治療反應良好、無局灶性癲癇或非典型痙攣、發病年齡>4個月以及無不對稱的腦電圖表現。

West綜合征是與ASD關系最密切的癲癇綜合征之一，有9%～35%的West綜合征患兒曾被診斷為ASD[31]。West綜合征患兒發生ASD的危險因素包括癥狀性病因、顳額葉局灶性異常、持續性癲癇樣放電(尤其是顳葉)和治療反應延遲[31]。早期使用氨己烯酸治療結節性硬化癥患兒，不僅可以控制癲癇發作，還可以提高智力，降低自閉癥的發生風險[32]。在許多與自閉癥相關的疾病中存在哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號失調[33]，理論上，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑可以有效地降低自閉癥的患病率并控制其疾病嚴重程度，但需要進一步臨床研究的支持。

2.2Dravet綜合征 Dravet綜合征主要是由SCN1A和SCN2A基因突變導致的癲癇性腦病，患兒在出生后18個月內開始出現偏側痙攣性發作，發作由發熱誘發，通常持續時間較長；在2～5歲，患兒出現肌陣攣性癲癇、非典型性失神和局灶性認知障礙性癲癇。目前，國內外針對Dravet綜合征的研究為認識其對發育的影響提供了一些線索，但其病理生理機制尚不清楚，特別是在控制不良的癲癇發作和潛在的離子通道病對發育障礙的影響程度上。Dravet綜合征患兒出現相關臨床癥狀時發育正常，但發育速度變慢，往往在學齡前晚期表現出智力障礙(平均智商48，范圍30～69)。患兒可因長時間癲癇發作導致腦損傷，否則一般不會出現腦退行性變。Dravet綜合征患兒的總體認知障礙并不嚴重，但其溝通能力和自理能力較差，注意困難和多動較常見。與典型的自閉癥不同，Dravet綜合征患兒的社交技能相對較好。大多數癲癇相關因素與智商關系不大，但肌陣攣性和局灶性癲癇以及起病早、頻繁的失神癲癇均會導致認知障礙。

2.3肌陣攣-站立不能性癲癇 肌陣攣-站立不能性癲癇也稱為Doose綜合征，為嬰幼兒時期少見的癲癇綜合征，臨床以肌陣攣-失張力、肌陣攣、失張力、失神及全面強直痙攣發作等全面性發作為主，目前病因不明，發作頻繁，嚴重影響患兒生長發育。肌陣攣-站立不能性癲癇與Lennox-Gastaut綜合征的共同特征為學齡前發病、多種類型的全身性發作、腦電圖上廣泛的棘慢復合波和發育障礙。然而，兩者也存在各自的特點，與Lennox-Gastaut綜合征患兒相比，肌陣攣-站立不能性癲癇患兒癲癇發作前的發育較正常，往往直系親屬中有癲癇家族史，有肌陣攣-失張力發作，而且在睡眠腦電圖上缺乏快速陣發性快速活動。

肌陣攣-站立不能性癲癇和Lennox-Gastaut綜合征的區分很重要，大多數肌陣攣-站立不能性癲癇患兒成年后將“擺脫”癲癇的困擾，但仍有高達43%的患兒發展為癲癇性腦病，并伴有難治性癲癇發作[34]。臨床上提示肌陣攣-站立不能性癲癇預后不良的因素包括發病年齡較小，存在強直性癲癇發作、局灶性癲癇發作、非驚厥性癲癇持續狀態以及頻繁的伴有局灶性癲癇發作的廣泛性棘波/多棘波發放等。隨著時間的推移，33%～43%的肌陣攣-站立不能性癲癇患兒出現智力障礙(通常為輕度)，其中大部分患兒表現出多動和攻擊性行為，17%的患兒有類似自閉癥的行為[34]。

2.4Lennox-Gastaut綜合征 Lennox-Gastaut綜合征是一種嚴重的年齡依賴性癲癇性腦病，伴有難治性癲癇發作和較嚴重的智力障礙。20%～60%的Lennox-Gastaut綜合征患兒初次發病時僅表現為發育遲緩；當癲癇頻繁發作時，出現發育停滯；在初次發病后的5年內，75%～90%的患兒出現嚴重的智力障礙；且95%的患兒成年時出現中度至重度認知障礙[35]。病因不明[35]或初次發病年齡較大的患兒預后較好。

在發病第一年，出現主動活動能力受損所致的運動功能減退等行為問題以及自閉癥和精神病特征等表現比較常見。隨著發病次數的增多，刻板行為、遲鈍和冷漠持續存在。極端突出的攻擊性、多動癥和自閉癥特征對家庭和看護人員構成了巨大的挑戰。

Lennox-Gastaut綜合征患兒表現出過度的新皮質興奮性，可能會干擾正常的發育機制。據推測，大量棘慢波放電會使大腦從正常功能轉向癲癇防御機制，加之使用AEDs，存在睡眠中斷和社交孤立等情況，因此在大腦發育關鍵時期會妨礙學習進程[36]。

2.5睡眠中癲癇性電持續狀態(electrical status epilepticus during sleep，ESES) ESES包括慢波睡眠期持續棘慢波(continuous spike and waves during slow-wave sleep，CSWS)和Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome，LKS)，其特征是慢波睡眠期癲癇樣放電明顯增多，伴有全面性或選擇性認知障礙，典型癥狀出現在學齡前晚期至學齡早期。大多數CSWS患兒伴有多種類型的局灶性和(或)全身性癲癇發作，而LKS通常與局灶性癲癇有關。LKS的顯著特征是獲得性失語癥伴明顯的言語聽覺失認癥，導致接受性言語缺陷，其嚴重程度超過表達性言語缺陷；此外，還可能出現運動功能亢進癥、抑郁癥、攻擊性和精神病特征。CSWS和LKS臨床癥狀的改善都需要消除ESES，目前已有一些理論可以解釋其認知功能退化，包括ESES導致的睡眠相關性大腦可塑性和記憶鞏固受損、持續性癲癇放電導致的皮質功能減退以及癲癇灶對周邊和遠處皮質區域的抑制。

雖然癲癇發作和腦電圖異常通常可在青春期顯著改善，但大約2/3的CSWS或LKS患兒的認知結果并不理想[37]。有利于認知結果的預測因素包括初診時智商較高、慢波睡眠時ESES的快速分解、發病年齡較大、病因不明以及遺傳性病因等，而結構性病因則提示預后較差。

3 癲癇神經精神共患病的有關因素

通常認為癲癇和神經精神共患病患兒的神經精神異常源于癲癇發作和癲癇以外因素，如AEDs。但既往研究顯示，一些癲癇患兒在最初診斷時就已經存在神經精神異常，可見癲癇的神經精神共患病與潛在病因、癲癇發作年齡、癲癇發作頻率、癲癇灶位置、潛在的癲癇樣異常以及AEDs等因素均相關。

3.1共同的神經生物學基礎 癲癇患兒的神經精神共患病風險明顯增加[38]，其原因較多且復雜。此外，控制癲癇發作和頻繁的發作間期放電對癲癇患兒發育的影響仍存在爭議[39-40]。臨床研究表明，與健康兒童相比，有癲癇傾向的兒童在癲癇發作前就表現出更高的神經精神共患病率，表明有癲癇傾向的兒童存在潛在的結構或功能病理狀態[41]。動物實驗研究表明，即使在癲癇發作前，“快速點燃”癲癇大鼠的學習速度較“緩慢點燃”癲癇大鼠更慢，注意力更分散，表現出更多的回避和逃避社會交往的行為[42]。

在多數情況下，癲癇發作的病因亦可引起局灶性或全身性腦功能障礙，從而導致神經精神共患病，病因包括各種遺傳異常(如Rett綜合征、Angelman綜合征、STXBP1突變引起的癲癇性腦病)，腦結構變化(包括皮質發育畸形和缺氧缺血性損傷)以及各種代謝作用(線粒體功能障礙、溶酶體疾病)。在大多數情況下，癲癇的嚴重程度和表型各不相同，即使輕微和(或)藥物控制的癲癇，智力障礙的程度也可能比較嚴重[43]。此外，對潛在病因的有效治療可顯著改善神經精神共患病，如針對葡萄糖轉運體1缺乏、肌酸缺乏癥或維生素依賴癲癇(如吡啶依賴癲癇發作)引起的嚴重癲癇表型患兒的潛在代謝紊亂的治療不僅能阻止癲癇發作，還能夠促進神經功能發育；同樣，早期手術治療局灶性癲癇病灶既可以改善神經認知結果，又可以控制癲癇發作[44]。

3.2離子通道功能障礙的作用 許多遺傳性癲癇病由通道病變引起，可能通過影響依賴于特定通道分布的多個神經網絡導致廣泛的神經功能障礙，如Dravet綜合征是由SCN1A突變導致電壓門控鈉離子通道蛋白1型α亞基(Nav1.1)功能改變，導致癲癇發作、共濟失調和運動困難(通過減少小腦浦肯野細胞γ-氨基丁酸的分泌)以及行為障礙和社交困難，均由前額葉皮質中γ-氨基丁酸能神經元活動減少導致。研究表明，無癲癇發作SCN1A基因敲除小鼠也存在認知障礙[45]。對遺傳性全身性或良性局灶性癲癇患兒的結構和功能成像定量研究表明，即使良性癲癇患兒也可能存在通道病變的影響[46]。

3.3癲癇發作和發作間期放電的作用 在許多癲癇患兒中，癲癇發作和(或)頻繁的發作間期癲癇樣放電加重了神經認知功能障礙，超出了潛在病因學的預期結果，稱為“癲癇性腦病”，這種影響在發病較早嚴重癲癇患兒中尤為明顯[47]。對嚙齒動物模型的研究表明，早期癲癇發作會損害神經發生和突觸重組，導致海馬CA3區錐體細胞突起消失，引起認知缺陷，增加癲癇發作風險；此外，發作間期棘波也會導致學習障礙，尤其在任務執行的關鍵時刻[40]。在成年嚙齒動物記憶檢索過程中，而不是編碼或維持過程中，發作間期棘波會導致執行功能受損，并可抑制海馬動作電位，可能對神經回路的發育產生長期的不利影響[40]。在癲癇綜合征患兒中，每日頻繁的癲癇樣放電(大于記錄10%)會導致中樞處理速度、短期記憶和視覺運動整合障礙[48]。

腦電圖存在明顯背景異常時，對頻繁的癲癇樣放電的影響最嚴重，如在高峰失律或ESES中，即使沒有癲癇發作，持續嚴重異常的腦電圖模式也會導致發育停滯或退化，因此有效的治療不僅取決于對臨床癲癇發作的控制，還取決于腦電圖的改善。

4 小 結

大多數癲癇患兒存在一定程度的神經精神共患病，相關癥狀往往在首次癲癇發作前就已存在且較明顯。認知和行為障礙影響患兒的學業和就業，并與不良社會心理結果有關。特定學習障礙通常與某些癲癇綜合征或癲癇發作部位有關，由于大腦網絡功能的干擾，所有癲癇綜合征和癲癇類型都有可能出現各種類型的認知障礙，即使患兒或家屬曾經就認知或行為障礙進行過咨詢，其神經精神共患病仍易被忽略。此外，當存在抗癲癇藥物禁忌證時，一些神經精神共患病(如多動癥)診斷后仍未得到有效治療[19]。因此，逐步提高對癲癇神經精神共患病的認識，不斷完善相關檢查，對癲癇患兒進行神經精神共患病篩查并完善的神經心理測試，規范神經精神共患病的管理和治療，對于最大限度地提高癲癇患兒的學業、就業和生活質量至關重要。同時，還需進一步研究確定癲癇患兒的長期神經心理結果和預后因素，以闡明神經精神共患病的病理生理學基礎。