右美托咪定對不同組織系統離子通道的作用

張曉曉，馬岳，胡越成，李樹華

(1.天津市公安醫院麻醉科，天津300040； 2.天津市胸科醫院心內科，天津300051)

右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動劑，通過激活α2腎上腺素能受體，產生鎮靜、止痛等藥理作用[1]。右美托咪定最早通過靜脈注射的方式對進行機械通氣的成人進行鎮靜，后來才允許在術中和術前作為鎮靜劑使用。不同于丙泊酚等鎮靜劑，右美托咪定不作用于γ-氨基丁酸受體。相較于傳統的α2腎上腺素能受體激動劑可樂定，右美托咪定對α2腎上腺素能受體有更好的選擇性。右美托咪定的藥理作用決定了其鎮靜作用具有易被喚醒以及對呼吸影響小的特點，其不良反應主要限于血流動力學的改變，包括因血管收縮以及副交感神經激活引起的高血壓、低血壓以及心動過緩等[2]。目前，右美托咪定廣泛用于臨床麻醉，臨床研究也主要集中于不同手術麻醉中的用量和用法，而實驗研究主要集中于對不同臟器組織，特別是循環、神經以及內分泌等系統缺血再灌注損傷保護作用機制的探討，其中一個重要的機制是通過不同離子通道發揮作用?，F就右美托咪定對不同組織器官各離子通道的作用予以綜述。

1 右美托咪定對不同組織系統鈉通道的作用

在臨床應用中，右美托咪定會對心血管系統產生作用，最常見的不良反應為低血壓和心動過緩。Chrysostomou等[3]已經證明，右美托咪定可能對某些心律失常有治療作用，而電壓門控的鈉離子通道被認為是右美托咪定和其他抗心律失常藥物的重要靶點。研究已經證明，右美托咪定可有效抑制神經元和骨骼肌的鈉離子通道[4]。在電壓門控鈉通道的9個已知的功能性α-亞基中，Nav1.5是最相關的心臟鈉通道，Stoetzer等[5]通過進一步研究證實，右美托咪定可通過與心臟鈉通道Nav1.5的相互作用(主要為強直阻滯)，抑制心臟鈉通道，從而產生心動過緩等不良反應。

Maruta等[4]對培養的牛腎上腺嗜鉻細胞進行實驗，證明了右美托咪定以濃度依賴性的方式通過抑制Nav1.7而減少藜蘆定誘導的鈉離子的流入，且獨立于其對α2腎上腺素能受體的激動作用；此外，右美托咪定與利多卡因的組合也增強了每種藥物對Nav1.7的抑制作用。Gu等[6]通過對成年大鼠背根神經節神經元進行研究，發現選擇性α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪定能夠以劑量依賴性的方式在小直徑急性分離的背根神經節神經元中減少抗河豚毒素的Nav1.8電流，且右美托咪定可通過增加激活閾值和減少動作電位發射來降低小感覺神經元的興奮性，而這種對Nav1.8電流的抑制作用可完全被選擇性α2腎上腺素能受體激動劑的拮抗劑阻斷，提示α2腎上腺素能受體激動劑可能直接參與背根神經節誘導的Nav1.8活性的變化。Im等[7]的研究發現，在小鼠的三叉神經節神經元中，右美托咪定也可抑制鈉通路，且可能是其發揮鎮痛作用的機制。右美托咪定還可通過影響鈉離子電流，減輕急性肺損傷大鼠模型引發的肺水腫，進一步表明右美托咪定可通過劑量依賴性的方式抑制鈉離子電流，從而改善肺上皮鈉離子通道的活性[8]。

以上研究均證實，右美托咪定通過影響鈉離子通道發揮對循環、神經及呼吸等系統缺血再灌注損傷的保護作用，而右美托咪定對鈉離子通道的作用主要體現在與電壓門控鈉通道中不同亞基的相互作用，抑制鈉離子電流，從而起到阻斷鈉離子的作用，而且該作用呈劑量依賴性。

2 右美托咪定對不同組織系統鉀通道的作用

鉀通道中相關研究較多的是敏感的KATP通道。KATP通道是由成孔的Kir6.x和調節性磺酰脲受體兩個亞基組成的異八聚體蛋白[9]。右美托咪定通過激活組織細胞線粒體KATP通道對缺血再灌注條件下的組織起到保護作用[10]。這些通道在神經、內分泌和循環系統中廣泛表達。

2.1神經系統 右美托咪定可對腦缺血再灌注損傷起到一定的保護作用。腦缺血再灌注損傷的病理過程非常復雜，活性氧類和脂質過氧化的釋放起重要作用。身體受到傷害性刺激時，會產生大量的活性氧類，活性氧類可損傷血管內皮細胞，導致血管通透性增加，破壞血腦屏障[11]。通過活性氧類與細胞膜磷脂多不飽和脂肪酸的反應制備了大量的有毒脂質過氧化產物，脂質過氧化產物的持續作用破壞了細胞膜結構的完整性，導致信號轉導異常、促進凋亡基因的激活、誘導細胞凋亡、破壞線粒體的呼吸功能以及擾亂能量代謝等，對生物體造成極大傷害[12]。超氧化物歧化酶是最重要的抗氧化酶和氧自由基清除劑之一，可以保護細胞免受氧自由基的損害。在腦缺血再灌注前立即使用右美托咪定，超氧化物歧化酶水平會顯著升高，丙二醛水平則顯著降低[10]，表明右美托咪定可以促進腦缺血再灌注損傷過程中清除氧自由基的能力，減少氧自由基的產生和其他內源性有害因子，發揮腦保護作用，有效保護神經元功能；線粒體KATP通道的開放可使鉀離子內部流動加速，電壓依賴性鈣離子通道關閉，導致鈣離子內部流動減少，線粒體鈣離子超載和活性氧類釋放；線粒體KATP通道的開放還可以增加基質的線粒體滲透壓，維持細胞膜電位的穩定性；因此，脂肪酸氧化和電子轉移過程順利進行，使ATP產生增加，可減少大鼠腦梗死面積；在使用特異性線粒體KATP通道阻滯劑后，給予右美托咪定的腦缺血再灌注損傷大鼠腦的保護作用減弱，也驗證了這一觀點[10]。

Minaei和Haghdoost-Yazdi[13]通過研究指出，右美托咪定可激活KATP通道，從而降低對帕金森病的誘導作用。鉀通道還可介導心房鈉尿肽、西地那非、硫化氫及褪黑素等物質的神經保護作用[14-17]。Sun等[18]的研究發現，含有Kir6.2亞基的KATP通道對預防腦缺血的神經保護起重要作用。另有研究者通過含Kir6.2亞基的KATP通道過表達的小鼠進一步證實了Kir6.2亞基在針對缺氧缺血的神經保護中的關鍵作用[19]，但其他亞基在神經保護中的作用仍需進一步評估。因含有Kir6.2亞基的KATP通道在大腦中普遍表達，故右美托咪定可發揮對腦缺血的保護作用。

除傳統的KATP通道外，Chen等[20]通過對處理后的小鼠的神經元進行實驗，發現右美托咪定的藥理作用不局限于α2腎上腺素能受體，還可對多種離子通道發揮作用，增加G蛋白偶聯內向整流鉀離子電流，并抑制超極化引起內向電流，在分化的NG108-15神經元細胞中，右美托咪定以劑量和狀態依賴性方式對鉀離子電流產生抑制作用。

2.2內分泌系統 先前的研究證實，腎上腺素和可樂定(α2腎上腺素能受體激動劑)可通過G蛋白依賴的機制抑制胰島β細胞的電活動，從而抑制胰島素的分泌[21]。Kodera等[22]對大鼠進行研究發現，右美托咪定和美托咪定通過作用于α2腎上腺素能受體與百日咳毒素敏感的鳥苷三磷酸結合蛋白通道，導致鉀通路的活化及鈣離子通路的抑制，從而抑制胰島素的分泌；但給予大鼠KATP通道特異性阻滯劑后，美托咪定抑制胰島素分泌的程度未受到影響，表明KATP通道未參與美托咪定相關的胰島素分泌抑制。與此同時，有研究發現，右美托咪定可通過Kir6.0亞基對大鼠血管平滑肌細胞的血管KATP通道產生直接的抑制作用，并進一步導致血管收縮[23]。這可能與不同組織中KATP通道組成的不同有關。

2.3循環系統 在循環系統中，肺動脈高壓是一個罕見但不斷進展的臨床問題。長期以來，人們一直認為鉀通道活性降低是肺動脈高壓潛在的病理學基礎[24]。Liu等[25]的研究證實，右美托咪定預處理可通過抑制炎癥途徑來保護脂多糖誘導的急性肺損傷，潛在的機制可能是右美托咪定部分上調了caveolin-1的表達，這可能與KATP通道有關。電壓依賴性鉀通道是肺動脈平滑肌細胞興奮性的關鍵調節劑，與肺動脈高壓相關的多種刺激(低氧、厭食等因素)均可降低肺動脈平滑肌細胞的電壓依賴性鉀通道電流[24]。編碼KATP通道基因的突變可以導致肺動脈高壓，但目前關于突變相關的機制尚未明確。KATP通道激動劑可導致血管平滑肌舒張，進而對肺動脈高壓有一定的治療效果。但傳統的KATP通道開放劑在擴張肺血管的同時還可引起高血容量，從而加重肺動脈高壓。因此，治療藥物的重要性是特異性作用于肺血管，避免對全身系統產生繼發性的代償性血容量增加。右美托咪定因對KATP通道有一定的激活作用，故對肺動脈高壓可能有治療效果，但目前尚無治療肺動脈高壓的相關研究[26]。

目前的研究證實，右美托咪定可減輕心肌的缺血再灌注損傷，其機制主要涉及增強糖原合酶激酶3β的磷酸化[27]、調節乳酸信號的級聯反應[28]以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路[29]和腺苷酸活化蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶信號通路[30]等，但尚未證實上述機制是否與KATP通道相關，尚需進一步研究。

3 右美托咪定對不同組織系統鈣通道的作用

心肌的缺血再灌注損傷是缺血性心臟病或心臟手術后患者發病或死亡的主要因素[31-32]。目前已有相關研究分析了參與心肌缺血再灌注損傷過程中的各種分子和細胞機制[33-34]。其中，細胞內鈣離子的超負荷是導致心肌細胞凋亡和細胞死亡的關鍵因素[35]。已有相關研究證實，右美托咪定可改善心臟術后患者的預后并降低病死率[36]。在缺血前，對心肌缺血再灌注的大鼠模型使用右美托咪定可通過激活α2腎上腺素能受體而抑制炎癥反應，進而減少心肌梗死的面積[37]。但右美托咪定是否通過調節鈣離子信號的轉導發揮心臟保護作用目前尚不清楚。有研究表明，右美托咪定的預處理可通過抑制炎癥并激活α2腎上腺素能受體下調Toll樣受體4髓系分化的應答因子來減少心肌缺血再灌注損傷[37]。Yuan等[38]研究表明，心肌缺血再灌注損傷期間，鈣離子的超負荷是由于心臟蘭尼堿受體2的功能異常所致，而右美托咪定的預處理可通過抑制蘭尼堿受體2的磷酸化而抑制鈣離子的超負荷，進而抑制細胞凋亡并發揮保護作用。

腦缺血可引起活性氧自由基增加，而后引起鈣離子穩態的異常，進而影響線粒體的功能及細胞的凋亡[39-40]。Akpnar等[41]通過對大鼠的研究發現，右美托咪定可能會在神經元中抑制瞬時受體電位M2和瞬時受體電位V1通道的激活，進而減少氧化應激、減少凋亡因子線粒體膜去極化以及鈣離子的內流。

為探究右美托咪定對成年大鼠心室肌細胞L型鈣離子電流(ICa-L)的影響，Zhao等[42]對大鼠的心室肌細胞進行實驗，發現右美托咪定可以減弱ICa-L，減緩鈣通道的活性，延長通道失活的恢復時間，從而減少鈣的內向流動，因此可能對心肌收縮力和心臟電活動有負面影響，而α2腎上腺素能受體抑制劑育亨賓可以減弱右美托咪定對ICa-L的抑制作用，表明右美托咪定對ICa-L的抑制可能是由α2腎上腺素能受體介導的。Pan等[43]研究了右美托咪定對竇房結的影響，發現竇房結中正常起搏細胞的動作電位幅度以劑量依賴性方式被右美托咪定降低，而0期去極化主要是L型鈣通道參與，這表明右美托咪定可能對鈣離子通道起抑制作用，且因竇房結上沒有α2腎上腺素能受體，故右美托咪定無法通過α2腎上腺素能受體在竇房結上發揮作用，表明在竇房結中右美托咪定可通過對離子通道的作用影響動作電位。Alekseev等[44]提出，心肌細胞中α2腎上腺素能受體的激活通過一系列途徑抑制了ICa-L，同時還會造成向內整流的鉀通道的開放。

心臟和腦組織缺血再灌注損傷的一個重要機制是鈣離子的超負荷，而右美托咪定能調節鈣離子通道的磷酸化和去磷酸化，抑制鈣離子內流，減輕組織鈣超載，從而發揮保護作用。

4 右美托咪定的抗心律失常作用

臨床對圍手術期患者應用右美托咪定可起到減慢心率的作用。Chrysostomou等[45]的研究對先天性心臟病術后的0～17歲兒童應用右美托咪定，結果發現，與對照組相比，應用右美托咪定組的患兒心率顯著降低。而另一項研究發現，與對照組相比，右美托咪定組和胺碘酮組患者術后交界性異位心動過速的發生率均顯著降低[46]。Turan等[47]的研究證實，心臟術后患者使用右美托咪定鎮靜與房性心律失常的風險降低相關。大部分術中快速性心律失常是由外科手術刺激導致的兒茶酚胺過量釋放引起，右美托咪定通過腎上腺素能突觸中突觸前膜的負反饋抑制作用，可有效防止兒茶酚胺釋放，對快速性心律失常起到抑制作用[48]。此外，右美托咪定還可通過對迷走神經以及腦咪唑啉受體的作用而發揮抗心律失常作用[49]。右美托咪定與較低的心率和術中較少的心率變異性相關，也可有效抑制由苯丙胺和可卡因等引起的心律失常及內分泌腫瘤(如嗜鉻細胞瘤)[50]。在高兒茶酚胺能狀態下，使用β受體阻滯劑是不恰當的，因為β受體阻滯劑可消除左心室的收縮力，使兒茶酚胺的血管收縮性α效應不受阻礙，這可能會導致嚴重的心排血量降低，并伴有心源性休克和終末乳酸性酸中毒[51]。與使用β受體阻滯劑相比，使用右美托咪定降低心率是一種較為安全的方法，但與其他抗心律失常藥物(如胺碘酮)聯合應用時可能會出現心搏驟停等不良反應[52]。因此，仍需進一步明確右美托咪定作為抗心律失常藥物的禁忌證。

5 小 結

右美托咪定可對鈉通道起抑制作用；同時，右美托咪定通過對L型鈣通道及蘭尼堿受體2等受體的作用，抑制鈣離子的超負荷，進而發揮對缺血再灌注損傷的保護作用；右美托咪定還可激活KATP通道及電壓依賴性鉀通道，在神經系統中發揮對缺血再灌注的保護作用以及降低對帕金森病的誘導作用；而右美托咪定作用于胰島β細胞可抑制胰島素的分泌，對急性肺損傷也有一定的保護作用，但相關機制目前尚未完全闡明，仍需進一步的臨床試驗證明。在臨床實踐中，右美托咪定還具有減慢心率及抗心律失常等作用，但尚需進一步的研究以明確其與其他抗心律失常藥物聯用時療效的評估以及相關的不良反應。