血清淀粉樣蛋白A在炎癥相關疾病認知障礙中的研究

牟宇波 劉冀

摘要：認知障礙是一種具有高級腦智能出現異常加工過程的病理過程，可起嚴重的記憶障礙和學習障礙，并伴有失認、失行、失語、失用等神經癥狀及體征。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種急性期蛋白。近年來的研究表明，在認知障礙患者中SAA存在顯著增高，證實了SAA為反映發生認知障礙的有效指標之一。本文旨在綜述SAA與認知障礙相關性及闡明機制，為臨床相關疾病提供新診斷參考及治療方案。

關鍵詞：血清淀粉樣蛋白A;認知功能障礙炎癥相關疾病;慢性病

中圖分類號：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.018

文章編號：1006-1959（2020）23-0061-03

Abstract：Cognitive impairment is a pathological process with abnormal processing of advanced brain intelligence， causing severe memory impairment and learning impairment， together with impairment， loss of behavior， aphasia， loss of use and other pathological changes. Serum amyloid A （SAA） is an acute phase protein. Recent studies have shown that SAA is significantly increased in patients with cognitive impairment， confirming that SAA is one of the effective indicators for the occurrence of cognitive impairment. This article aims to review the correlation between SAA and cognitive impairment and clarify the mechanism， and to provide new diagnostic references and treatment options for clinically related diseases.

Key words：Serum amyloid A;Cognitive dysfunction inflammation-related diseases;Chronic diseases

隨著我國經濟的發展和人口的老齡化，老年人認知障礙的發病率不斷增加。認知障礙（CI）是介于正常老化和癡呆之間的一種狀態，且其發展不可逆，嚴重影響患者的健康及日常生活，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。炎癥作為臨床上常見病理過程，是糖尿病、阿爾茨海默癥、COPD及OSAHS、腦卒中后伴發血管性認知功能障礙等臨床常見慢性疾病的病理基礎，同時在上述疾病伴發認知障礙的發生發展中也發揮了重要的作用[1]。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種炎癥急性反應期蛋白，在炎癥反應、免疫應答、脂質代謝等方面發揮作用。而近年來大量研究顯示，SAA在認知障礙患者中也存在顯著增高。本文就SAA的結構及生物學特性以及在炎癥相關性疾病認知障礙中作用的研究作一綜述。

1 SAA結構及生物學特性

SAA是一種多態性蛋白質，由幾個基因決定的同種類型組成。人血漿中有3種同型，即SAA1、SAA2和SAA4，編碼SAA3的基因不表達。SAA主要在肝臟產生[2]，研究發現[3]，體內SAA的產生也與巨噬細胞向脂肪組織的浸潤有關，即通過肝外途徑產生。SAA與CRP類似，是人體對急性反應產生的一種高度敏感的蛋白質[4]，受促炎細胞因子IL-6和TNF的調節，可在糖皮質激素協同作用下，促進SAA的產生。SAA具有促炎活性[5]，且其相較C反應蛋白在感染性疾病中特異性及敏感性更高[6]。SAA可破壞HDL的膽固醇流出能力、抗炎活性和抗氧化活性，在脂蛋白代謝及動脈粥樣硬化的發生發展中起顯著作用[7];SAA氨基末端50-76，在細胞外形成不溶性纖維空格，產生反應性淀粉樣變性，逐漸發展成慢性炎癥性疾病[8]。越來越多的證據證明SAA作為急性時相蛋白，參與了炎癥反應、脂代謝異常、淀粉樣變性等病理過程。

2 SAA與炎癥相關疾病

2.1 2型糖尿病 ?2型糖尿病（T2DM）是一種慢性的代謝性疾病，由于T2DM患者長期的高血糖狀態及其引起的一系列病理學改變，不僅可以間接導致認知功能的損傷，還可以直接導致中樞神經系統功能的紊亂[9]。糖尿病的病因及發病機制目前尚未完全闡明， 越來越多的證據認為炎癥與糖尿病的關系密切。有研究表明[10]，老年T2DM 由于自身代謝能力差、免疫功能低下等原因，其發生認知功能障礙的風險是健康人群的2～3倍，其可能作為獨立影響患者的認知功能的一種危險因素。但當前關于T2DM認知功能障礙形成機制仍處于探索階段。另有研究顯示[11]，T2DM 認知障礙不僅僅與血管危險因素有關，炎癥因子也可能通過某種途徑作用于T2DM認知障礙。多數糖尿病患者外周循環中各種炎癥相關蛋白的表達增加，如粘附因子在糖尿病外周神經退行性病變患者中的基值增加，導致周圍神經傳導速度減慢，提示炎癥因子可能參與了神經病變的發生發展。以往研究表明胰島素抵抗與SAA水平相關[12]，而T2DM的胰島素抵抗會產生氧化應激，在胰島素抵抗中觀察到促炎因子的過度循環，其中一些介質可能會越過血腦屏障，引起異常的神經炎癥。SAA介導的神經炎癥會增強胰島素抵抗性和神經酰胺的蓄積，即脂質毒性，胰島素抵抗性，脂質損傷和細胞死亡反而會加重炎癥，形成加重認知障礙的惡性循環。有研究發現[13]，腦老化和糖尿病患者的血清標志性因TNF-α/IL-6、核因子κB（NF-κB）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）/環氧化酶（，COX）均有增加，這表明糖尿病并發認知功能障礙的患者神經炎癥反應更加強烈。既往動物實驗結果顯示[14]，可通過敲除小膠質細胞減輕炎癥，從而改善腦白質的髓鞘形成，防止了糖尿病動物的認知能力下降。說明在全身炎癥情況下，SAA 在大腦異常聚集引起大腦慢性炎癥，經 c-Jun氨基末端激酶通過誘導小膠質細胞形態改變，從而導致認知功能損害。此外，SAA可以上調單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子的表達，共同發揮生物學效應，加重腦損傷。

2.2呼吸疾病 ?慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持續性氣流受限為主，影響肺或全身的一種疾病，其發病機制多為氧化應激、低氧血癥、全身炎癥所致腦功能進一步減退，尤其大腦海馬。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者具有睡眠碎片化、缺氧的特征，長期低氧血癥導致氧化應激反應增加，導致大腦缺血性疾病的發生。OSAHS患者較單純 COPD有更嚴重的認知缺陷，尤其表現在注意力、記憶力、語言等方面。

COPD及OSAHS發生的認知障礙其主要機制相似。研究證實[15]，COPD、OSAHS 合并有缺血性腦病患者體內 SAA 明顯升高，與認知功能障礙有關。另有研究顯示[16]，SAA與OSAHS、COPD患者認知功能呈負相關劑量反應關系，可能與嚴重低氧血癥導致炎癥反應，SAA 通過中性粒細胞彈性蛋白酶影響、中性粒細胞的趨化、甲酰肽受體（ALX-FPR2）介導炎癥介質的釋放及ALX4拮抗，來介導炎癥反應有關。SAA在慢性大腦炎癥下異常聚集，通過PI3K途徑誘導膠質細胞釋放炎癥因子，引起大腦損傷，導致認知功能障礙。此外，SAA 通過抑制血管平滑肌細胞內膽固醇逆轉運，參與高密度脂蛋白（HDL-C）的構象變化，導致清除HDL-C增多，增加對炎癥細胞的趨化，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩定，引起缺血性腦血管病，亦可造成血管性認知障礙[17]。由于SAA可與其他炎癥因子協同作用影響脂質代謝[18]，可能也是加重血管性認知障礙的原因。

2.3腦卒中后伴發血管性認知功能障礙 ?腦卒中主要表現為腦血管病誘發的腦功能障礙。腦卒中后認知障礙發生率超過 65%。血管性認知功能障礙（VCI）即患者腦卒中后常見并發癥，其主要包括明顯的腦血管疾病（腦出血和腦梗死等）或不明顯的腦血管病（慢性腦缺血和骨質疏松等）發生后，患者由輕度認知障礙加重轉為癡呆。研究發現[19]，炎癥、免疫與血管性疾病的關系密切，可能是腦卒中的發生誘發了機體的炎癥反應。SAA作為慢性炎癥性的參與蛋白，其在大腦聚集導致腦損傷，且其可與HDL結合后置換其載脂蛋白A1（ApoA1）進而抑制卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性，使得病灶中脂質的沉積加重繼而導致血管粥樣硬化[17]，隨著SAA水平急劇上升，進而誘發各種炎性細胞募集在血管壁上，影響脂質代謝，促進斑塊不穩定[18]，增加卒中發生風險，進而發生血管性認知功能障礙。以往有研究結果表明VCI患者SAA水平與神經功能缺損評分（NIHSS）正相關，與認知功能評分負相關[20]。SAA參與了動脈粥樣硬化的發生和發展，促進斑塊形成、破裂及血栓形成的過程，且在大腦聚集發生炎癥反應，加重卒中后血管認知功能障礙。

2.4阿爾茨海默癥 ?阿爾茨海默癥（AD）是老年人中最常見的癡呆原因，主要特征為進行性記憶力下降和行為障礙。有研究顯示[21]，AD患者腦脊液樣本中的SAA濃度是對照組的16倍。另有報道顯示，SAA在MCI組患者和AD組患者均有高表達，與認知功能評分負相關[22]，證明了AD大腦中SAA的產生增加，SAA在AD發生發展中或起到重要作用。

AD的特征是淀粉樣斑塊和神經纖維纏結的沉積。AD的實驗模型研究結果顯示，淀粉樣斑塊先于神經纖維纏結，其形成被認為是疾病發展的關鍵過程。淀粉樣斑塊的主要組成部分是聚集的淀粉樣蛋白（Aβ）。Aβ的聚集和沉積可能是由于Aβ的過度生產或與Aβ相關的腦脊液高密度脂蛋白清除延遲所致。在中樞神經系統（CNS）中，載脂蛋白（apoE）由星形膠質細胞分泌到腦脊液中，并作為主要的脂蛋白與HDL聯系在一起[23]。已知神經細胞表達識別apoE的脂蛋白受體。CSF-HDL可能通過apoE被這些細胞攝取，作用于膽固醇循環。因為腦脊液高密度脂蛋白與Aβ相關，這一途徑可能有助于Aβ從腦脊液中清除。有研究顯示[24]，SAA能將apoE從腦脊液高密度脂蛋白中解離出來，并且解離后的apoE不能與腦脊液中的Aβ結合而損害Aβ的清除。

腦內的小膠質細胞和星形膠質細胞在阿爾茨海默病（AD）的發生發展中起著重要作用[25]。有研究表明[26]SAA通過抑制小膠質細胞的凋亡來提高其存活率，并通過誘導G1期阻滯來降低星形膠質細胞的存活率。SAA可提高小膠質細胞產生IL-6、TNF-α、白介素12p40（IL-12p40）、白介素23p19（IL-23p19）和白介素10mRNA（IL-10mRNA）水平，其作用強度高于星形膠質細胞，但SAA誘導的星形膠質細胞iNOS、mRNA多于小膠質細胞。此外，SAA通過激活兩種膠質細胞的PI3K通路誘導這些細胞因子和誘導型一氧化氮合酶的表達，但選擇性地激活小膠質細胞的JNK通路和星形膠質細胞的NF-κB通路。研究顯示[27]，SAA可以刺激小膠質細胞和星形膠質細胞不同的反應表型，SAA對這兩種膠質細胞活性的調節部分是通過PI3K途徑實現的。SAA可能通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞對神經元產生潛在的間接作用，通過誘導炎性細胞因子（IL-6、TNF-α等）和誘導型一氧化氮合酶在小膠質細胞和星形膠質細胞中的表達，影響神經元的存活、tau蛋白的磷酸化和Aβ的產生。

3總結

SAA與糖尿病、阿爾茨海默癥、COPD及OSAHS、腦卒中后伴發血管性認知功能障礙等炎癥相關疾病關系密切，可通過不同途徑在疾病發生發展中發揮作用。目前SAA在臨床認知障礙相關疾病的應用中取得了一定進展，但其在相關認知障礙疾病中的具體機制尚不明確，有待進一步的研究。SAA與認知障礙等神經相關疾病的形成存在潛在聯系可能作為認知障礙相關疾病治療的研究方向，并可能成為臨床治療認知障礙的潛在新靶點。

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