原料藥生產(chǎn)中結(jié)晶工藝的研究

季海鳴

摘 要：原料藥生產(chǎn)中，結(jié)晶工藝的各項(xiàng)參數(shù)控制對(duì)原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量和成本至關(guān)重要。本文論述了原料藥生產(chǎn)中的結(jié)晶工藝及其與溫度、溶解度的關(guān)系，分析了生物制藥生產(chǎn)中結(jié)晶工藝存在的問(wèn)題，并針對(duì)生物發(fā)酵制藥生產(chǎn)中結(jié)晶問(wèn)題發(fā)生的原因提出了工藝優(yōu)化策略，旨在為結(jié)晶工藝優(yōu)化和問(wèn)題解決提供一些參考。

關(guān)鍵詞：原料藥;生物發(fā)酵;結(jié)晶工藝;問(wèn)題;工藝優(yōu)化

原料藥生產(chǎn)通過(guò)化學(xué)合成、半合成、微生物發(fā)酵等方式，同天然原料中分離藥物進(jìn)行組分，再經(jīng)過(guò)一系列的化學(xué)反應(yīng)將其制成含有活性成分的藥物。如青霉素、氯霉素等抗生素類藥物。醫(yī)學(xué)研究表明，這類藥品的組分及其分子排列方式，是決定藥品效果及活性的關(guān)鍵，而生產(chǎn)溫度、溶解度是影響藥物組分分子排列的重要因素，也是原料藥生產(chǎn)中結(jié)晶工藝控制的重要參數(shù)。原料藥生產(chǎn)中，大部分問(wèn)題的發(fā)生都與結(jié)晶工藝條件息息相關(guān)。通過(guò)對(duì)工藝條件的控制和對(duì)加工物理環(huán)境的改造，可實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)晶工藝的優(yōu)化。這不僅有助于提高原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量，促進(jìn)結(jié)晶效果，還能降低原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的總能耗，從而提高原料藥生產(chǎn)的綜合效益。研究原料藥生產(chǎn)中結(jié)晶工藝，對(duì)制藥企業(yè)優(yōu)化結(jié)晶工藝有著重要的意義。

1 結(jié)晶工藝概述

結(jié)晶工藝指溶液中的溶質(zhì)在一定的工藝條件下通過(guò)化學(xué)反應(yīng)致使分子有規(guī)則的排列而結(jié)合成晶體的過(guò)程。晶體的化學(xué)成分均一、化學(xué)分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更好，而結(jié)晶工藝也因操作簡(jiǎn)單、成本低成為精制原料藥的首選。

2 結(jié)晶工藝中存在的問(wèn)題

2.1 結(jié)晶技術(shù)條件的問(wèn)題

結(jié)晶技術(shù)條件控制的合理性是影響結(jié)晶效果成成品質(zhì)量的關(guān)鍵。在不同的結(jié)晶技術(shù)中，溶劑的選擇、溶解溫度的控制、反應(yīng)速率的控制、雜質(zhì)的去除效果、提純時(shí)晶體排列的控制是結(jié)晶工藝技術(shù)的關(guān)鍵條件。能夠順利析出或高校的析出結(jié)晶體，溶劑的選擇至關(guān)重要。不適合溶質(zhì)溶解的容積將會(huì)影響晶體析出的徹底性和順暢度。一般溶解溫度較高時(shí)，有效成分生物活性越高，溶解溫度低時(shí)有效成分生物活性越低。結(jié)晶反應(yīng)越快，晶體形成越慢。雜質(zhì)越多，結(jié)晶排列成形的質(zhì)量越差。

在實(shí)際生產(chǎn)中，結(jié)晶效果差與多因素有關(guān)。以溶劑為例，一種溶劑難以對(duì)應(yīng)復(fù)雜的成分，因而結(jié)晶效果受到影響。這也是傳統(tǒng)工藝中單一溶劑結(jié)晶工藝生產(chǎn)出的晶體產(chǎn)品質(zhì)量較差的原因。

2.2 溫度的設(shè)備的問(wèn)題

設(shè)備的選擇不僅影響著結(jié)晶的質(zhì)量、效率，還對(duì)生產(chǎn)成本影響意義重大。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，更換節(jié)能設(shè)備和先進(jìn)的新型設(shè)備，設(shè)備的防腐性能、導(dǎo)熱性能、降溫西能、熱交換性能等均有所改善，既可以減少生產(chǎn)藥物在設(shè)備表層的結(jié)垢導(dǎo)致的生產(chǎn)效能下降，還能節(jié)能減排，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。目前，市場(chǎng)上的玻璃材質(zhì)、不銹鋼不利材質(zhì)的設(shè)備綜合性能相對(duì)優(yōu)良，企業(yè)可通過(guò)引進(jìn)這些綜合性能優(yōu)良的設(shè)備來(lái)改善結(jié)晶工藝，升級(jí)原料要生產(chǎn)系統(tǒng)。

2.3 晶型穩(wěn)定性問(wèn)題

純銅的原料藥生產(chǎn)工藝中，晶體晶核自動(dòng)形成時(shí)間較長(zhǎng)，往往會(huì)影響結(jié)晶效率和晶型的穩(wěn)定性。為強(qiáng)化晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，建議在溶液中添加一些晶種，來(lái)幫助晶核的結(jié)晶。

3 結(jié)晶工藝優(yōu)化及問(wèn)題解決對(duì)策

3.1 結(jié)晶工藝

目前，已經(jīng)應(yīng)用于原料藥生產(chǎn)工藝系統(tǒng)中的結(jié)晶技術(shù)包括冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶、真空絕熱冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、反應(yīng)結(jié)晶、冷凍結(jié)晶、熔融結(jié)晶等。不同的結(jié)晶技術(shù)工藝存在差異性，其應(yīng)用效果也各不相同。在原料藥生產(chǎn)應(yīng)用中，蒸發(fā)結(jié)晶、鹽析結(jié)晶工藝及技術(shù)應(yīng)用最為廣泛。以下以蒸發(fā)結(jié)晶與鹽析結(jié)晶為例分析結(jié)晶工藝。

3.1.1 蒸發(fā)結(jié)晶工藝

蒸發(fā)結(jié)晶工藝依靠蒸發(fā)來(lái)除去部分溶劑中的結(jié)晶，該工藝的關(guān)鍵在于通過(guò)加壓、常壓或減壓來(lái)控制結(jié)晶工藝系統(tǒng)的熱蒸發(fā)，通過(guò)逐漸的濃縮而不斷的增強(qiáng)過(guò)度爆發(fā)，完成結(jié)晶的過(guò)程。其工藝流程如下圖1所示。傳統(tǒng)的蒸發(fā)結(jié)晶工藝只有一套結(jié)晶器，結(jié)晶器設(shè)備由換熱器、蒸發(fā)室、強(qiáng)制循環(huán)泵、閃蒸罐、出鹽泵、轉(zhuǎn)料泵、鹽分離器、離心機(jī)、沉鹽器、冷凝器、冷凝管真空泵組成。工藝流程為：原液預(yù)熱→換熱→蒸餾分離→進(jìn)入強(qiáng)制循環(huán)泵再換熱→二次循環(huán)→蒸發(fā)結(jié)晶→結(jié)晶沉淀→進(jìn)入二效換熱器換熱循環(huán)以上流程→進(jìn)入三效換熱器后鹽分離→三效蒸發(fā)→三效結(jié)晶→晶體干燥→沉鹽→回收。

該工藝需要三次強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶過(guò)程才能獲得精制結(jié)晶體，其結(jié)晶過(guò)程相對(duì)較長(zhǎng)。如果將三效結(jié)晶工藝改為多結(jié)晶器同時(shí)結(jié)晶，再?gòu)?qiáng)制循環(huán)，可減少循環(huán)結(jié)晶的次數(shù)，提高結(jié)晶效率。

3.1.2 鹽析結(jié)晶工藝

鹽析結(jié)晶需要向結(jié)晶體系中添加媒晶劑，來(lái)控制溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度，從而加快溶質(zhì)吸出晶體眼，提高分離結(jié)晶效率的目的。媒晶劑的類型較多，分為氣體、液體、固體幾大類，一般生產(chǎn)中需要根據(jù)溶質(zhì)的狀態(tài)選擇媒晶劑。該結(jié)晶工藝中，溶解度為影響結(jié)晶效果的關(guān)鍵因素，因此控制溶質(zhì)的溶解度時(shí)工藝優(yōu)化的關(guān)鍵。

3.2 結(jié)晶工藝優(yōu)化及問(wèn)題解決對(duì)策

3.2.1 蒸發(fā)結(jié)晶

蒸發(fā)結(jié)晶是通過(guò)消耗熱量來(lái)形成結(jié)晶的。當(dāng)加熱面結(jié)垢時(shí)，蒸發(fā)結(jié)晶的耗能就會(huì)增加，從而影響蒸發(fā)結(jié)晶的效果和質(zhì)量。為了提高結(jié)晶質(zhì)量，加快結(jié)晶效果，可以將單一的蒸發(fā)結(jié)晶器組成為多效的結(jié)晶器組，同時(shí)控制系統(tǒng)壓力，并設(shè)計(jì)蒸汽熱能的循環(huán)利用。這樣不僅可以實(shí)現(xiàn)節(jié)能，還能通過(guò)自然循環(huán)和強(qiáng)制循環(huán)的蒸發(fā)過(guò)程來(lái)加快蒸發(fā)結(jié)晶的效果，來(lái)促成鹽核精制結(jié)晶。自然循環(huán)與強(qiáng)制循環(huán)的動(dòng)力來(lái)源可借助泵實(shí)現(xiàn)，由攪拌器或蒸汽鼓泡虹來(lái)加速反應(yīng)，吸附結(jié)晶，這樣蒸發(fā)結(jié)晶就可以實(shí)現(xiàn)常壓生產(chǎn)，并能夠有效的控制蒸發(fā)溫度，通過(guò)循環(huán)利用熱量來(lái)減少蒸發(fā)結(jié)晶過(guò)程中發(fā)生的能耗。

3.2.2 鹽析結(jié)晶

鹽析結(jié)晶工藝中，溶劑與沉淀劑的選擇是影響結(jié)晶成形的重要影響。在溶劑中，不純物具有較大的溶解度，不易被沉淀出來(lái)。采用普通的單一沉淀劑不能是全部的雜質(zhì)沉淀出來(lái)。將普通的單一沉淀劑更換為混合沉淀劑，沉淀劑就可以溶解與原來(lái)的溶劑，而不是溶解于待結(jié)晶的組分，這種有助于原來(lái)的溶劑與分離，提高結(jié)晶質(zhì)量。該方法同樣適用與冷卻結(jié)晶與蒸發(fā)結(jié)晶的過(guò)程。鹽核通過(guò)采用混合沉淀劑處理，也可以促進(jìn)結(jié)晶成核的過(guò)程。

4 結(jié)晶工藝應(yīng)用案例--青霉素G鹽結(jié)晶工藝

青霉素G的澄清發(fā)酵液（pH3.0）經(jīng)過(guò)乙酸丁酯萃取，水溶液（pH7.0）反萃取和乙酸丁酯二次萃取后，向乙酸丁酯萃取液中加入醋酸甲的乙醇溶液，可生產(chǎn)出青霉素G鉀鹽。青霉素G鉀鹽在乙酸丁酯中的溶解度極小。對(duì)青霉素G的初始濃度加快攪拌速度，可得到粒度均勻、純度高于90%以上的青霉素G鉀鹽結(jié)晶。將青霉素G鉀鹽用氫氧化鈉溶液溶解，將pH值調(diào)到中性，再加入污水乙醇，采用真空共沸蒸餾處理，就可以獲得純度更高的青霉素G鉀鹽產(chǎn)品。

5 結(jié)語(yǔ)

結(jié)晶工藝是原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，而我國(guó)很大一部分的原料藥生產(chǎn)上，還存在技術(shù)、設(shè)備及原料滯后的問(wèn)題。這種差異性導(dǎo)致結(jié)晶形成的反應(yīng)過(guò)程較長(zhǎng)，成本相對(duì)較高，且實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)溫度、溶解度的控制差異，導(dǎo)致最終結(jié)晶成品差異較大。想要優(yōu)化原料藥生產(chǎn)中結(jié)晶成形的問(wèn)題，就要從設(shè)備、原材料、技術(shù)等多方面著手，引進(jìn)新設(shè)備、新材料、新技術(shù)，加快自主結(jié)晶技術(shù)的研發(fā)。研究者要加強(qiáng)對(duì)蒸發(fā)結(jié)晶、鹽析結(jié)晶技術(shù)及工藝的研究，根據(jù)生產(chǎn)應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)來(lái)調(diào)整結(jié)晶工藝，改善結(jié)晶形成的質(zhì)量和生產(chǎn)效率，來(lái)拓寬我國(guó)的原料藥生產(chǎn)市場(chǎng)。

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