三種促排卵方案在卵巢低儲備患者IVF 助孕中的療效比較

況玉蘭 陳彩蓉( 通訊作者) 邱佩嫦 喬靜 冼英杰

（廣州醫科大學第六附屬醫院＜清遠市人民醫院生殖中心＞ 廣東 清遠 511518）

隨著中國現代化的發展，中國女性生活方式及社會環境發生相適應改變。患有卵巢儲備功能下降（decreasing ovarian reserve，DOR）的女性逐年增加。由于患有DOR 后，卵巢產生卵子能力減弱，卵母細胞質量下降，易導致不孕癥的發生。這類患者常出現卵巢低反應，且周期取消率高，采取體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率也顯著降低[1-2]。

對于DOR 患者實施IVF-ET，提高卵子質量的促排卵方案的選擇較為關鍵。微刺激方案是指不進行垂體降調節，采用克羅米芬或來曲唑聯合Gn，抑制雌激素負反饋，促進下丘腦釋放FSH及LH，模擬自然月經周期，具有“用藥輕微、安全、高效”等特點。但其易誘發內源性LH 峰，周期取消率增加，因此其應用仍有一定限制[3]。

拮抗劑方案是應用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）聯合Gn 促排卵。GnRH-ant 競爭性結合垂體GnRH 受體，以阻斷內源性GnRH 對垂體的刺激，抑制早發內源性LH 峰以控制排卵。但其是否能增加DOR 患者獲卵數及提高妊娠率尚存在爭議[4]。

黃體期促排卵獲得成熟的卵母細胞也可成功受精，并且1個月經周期可以取卵2 次，可縮短取卵時間，但缺點是因子宮內膜與胚胎發育不同步不能同步移植。因此體外培養后只能進行胚胎冷凍。有研究發現卵巢儲備功能低下患者在自然周期或促排周期未獲卵的情況下行黃體期促排卵，能獲得成熟卵母細胞并發育成囊胚[5]。

本文比較微刺激方案、拮抗劑方案及黃體期促排方案對DOR患者獲卵率、受精情況及臨床妊娠結局的影響，分析三種方案在超促排卵情況及臨床妊娠結局，為臨床上治療DOR 患者選用何種控制性排卵方案提供臨床依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2013 年12 月—2017 年12 月就診于廣州醫科大學第六附屬清遠市人民醫院生殖中心不孕患者共157 例。

納入標準：（1）首次接受體外受精胚胎移植治療；（2）卵巢儲備功能下降標準：a.AMH ＜1.1ng/ml；b.自然周期早卵泡期陰道B 超提示雙側卵巢竇卵泡數AFC ＜5 ～7 個；c.月經第2天基礎卵泡刺激素FSH/黃體生成素LH ＞3.6[6]。滿足以上3 項中任意2 項即為DOR；（3）具有完整資料。

排除標準：雙子宮、中隔子宮、殘角子宮等子宮畸形；宮腔黏連；子宮內膜息肉；子宮內膜異位癥；輸卵管積水；各種內分泌疾病（甲狀腺功能亢進/減少癥、糖尿病、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征等）。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗分組

按促排卵方案將157例患者分為3組，分別為微刺激組（94例）、拮抗劑組（26 例）及黃體期促排組（37 例）。

1.2.2 促排卵方案及移植

微刺激方案：月經第3 天開始給予克羅米芬100mg/天持續至HCG 日，月經第8 天開始每日或隔日肌肉注射Gn（75IU ～150IU），持續至HCG 日。

拮抗劑方案：于月經周期第2 天開始注射FSH 150 ～300IU/d。當主導卵泡直徑達12 ～14mm 或E2 ＞200pg/ml，或LH ＞5IU/L，同時注射促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）0.25mg/d，直至HCG 日。

黃體期促排方案：在B 超監測下明確自然排卵后1 ～2d 左右，B 超提示卵泡直徑小于或等7mm 時開始促排用藥，每日給予Gn 150 ～300U/d 促排劑量，加用克羅米芬50mg，同時加用來曲唑2.5mg×5d，持續至HCG 日。

促排卵過程中，使用陰道B 超監測子宮內膜及卵泡發育情況，并參考卵泡發育情況增減促性腺激素Gn 用量。當1 個優勢卵直徑≥19mm，或2 ～3 個優勢卵泡≥17mm，血E2 達到平均每個優勢卵泡（≥14mm 卵泡）250 ～300pg/ml 時，停用Gn，當晚注射HCG，36h 后在陰道B 超引導下經陰道穿刺取卵。取卵后均進行體外受精，最終獲得的胚胎行玻璃化全胚冷凍，擇期解凍移植。冷凍胚胎行移植33d 后行B 超檢查，若可見胎心、胚芽及原始心管搏動可確定為臨床妊娠，并繼續隨訪。

1.3 觀察指標

比較三組患者的年齡、BMI、基礎FSH、基礎LH、基礎E2、基礎AFC、Gn 用量、Gn 應用時間、HCG 日FSH、HCG 日E2、HCG日LH、HCG 日P、成熟卵泡數、獲卵數、正常受精率、可利用胚胎數、優質胚胎率、移植日子宮內膜厚度、移植日E2、移植日P、臨床妊娠率等。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0 軟件分析包進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用方差分析，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 研究對象基礎情況比較

納入分析的157 例患者，采用不同方案促進排卵的患者各組男女方年齡、BMI、基礎FSH、基礎LH、基礎E2、基礎AFC 等均無統計學差異（P＞0.05）。

表1 三種方案患者基礎情況比較（±s）

表1 三種方案患者基礎情況比較（±s）

項目 微刺激 黃體期 拮抗劑女方年齡（years） 36.70±5.13 36.92±5.28 36.12±4.66男方年齡（years） 38.06±5.53 38.49±6.19 37.85±5.86 BMI（kg/m2） 22.02±2.48 22.42±22.42 21.53±21.53 FSH（IU/L） 8.95±1.85 8.56±2.07 8.51±1.61 LH（IU/L） 4.59±1.83 4.59±2.00 4.19±1.87 E2 （pg/mL） 47.69±18.90 42.05±16.82 43.46±13.75 AFC（個） 4.43±1.24 4.73±1.07 4.81±1.27

2.2 三種方案超排卵情況及臨床妊娠結局

三組方案在超排卵過程中顯示，在Gn 用量上，微刺激方案（1100.27±410.62）IU明顯小于黃體期促排方案（1480.27±315.57）IU 及拮抗劑方案（1489.42±333.10）IU，且拮抗劑方案Gn 應用時間（7.65±1.06）d 明顯增加（P＜0.05）。

HCG 日在＞14mm 卵泡的數量上，拮抗劑方案（5.06±2.33）個均高于微刺激方案（3.47±1.68）個及黃體期促排方案（4.14±2.12）個（P＜0.05）。拮抗劑方案中獲卵數較微刺激組更高，有統計學差異（P＜0.05）。

在移植日實驗室指標中微刺激方案的E2值（593.85±305.21）pg/mL 明顯低于黃體期促排方案（941.89±434.55）pg/mL 及拮抗劑方案（1074.50±351.79）pg/mL（P＜0.05），移植日P值、子宮內膜厚度等均無顯著差異（P＞0.05）。

在臨床結局中，值得注意的是微刺激的優胚率（67.78±3.99）%高于黃體期促排方案（46.00±6.19）%及拮抗劑方案（40.86±7.31）%（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 三種方案排卵結局比較（±s）

表2 三種方案排卵結局比較（±s）

注：a 表示與微刺激方案比較，P ＜0.05。b 表示黃體期促排方案與拮抗劑方案比較，P ＜0.05。

項目 微刺激 黃體期 拮抗Gn 總量（IU） 1100.27±410.62 1480.27±315.57a 1489.42±333.10a Gn 天數（days） 6.65±1.80 7.22±1.13 7.65±1.06a＞14mm卵泡數（個） 3.47±1.68 4.14±2.12b 5.06±2.33a獲卵數 3.17±1.60 3.54±1.54 4.35±1.90a正常受精率（%） 79.64±2.30 79.29±3.80 73.02±4.73優胚率（%） 67.78±3.99 46.00±6.19a 40.86±7.31a優胚數 1.51±1.05 1.19±1.13 1.23±1.04

表3 三種方案凍融胚胎移植日E2、P、內膜厚度及妊娠結局比較（±s）

表3 三種方案凍融胚胎移植日E2、P、內膜厚度及妊娠結局比較（±s）

注：a 表示與微刺激方案比較，P ＜0.05。

項目 微刺激 黃體期 拮抗移植日E2（ng/ml） 593.85±305.21 941.89±434.55a 1074.50±351.79a移植日P（ng/ml） 43.56±12.59 44.28±13.78 48.42±13.16移植日內膜厚度（mm） 10.38±1.76 10.85±1.82 10.10±2.06臨床妊娠率（%） 35.11（33/94） 32.43（12/37） 34.62（9/26）

3.討論

針對DOR 患者應行何種控制性超促排卵，以提高其卵泡發育及成熟，改善患者臨床結果展開比較分析。目前較多控制性排卵方案可供選擇，如微刺激、黃體期促排、拮抗劑、長方案、短方案及雙刺激等。然而各方案之間是否在改善排卵方面及臨床結局方面存在優劣尚值得探討。因此對我中心行微刺激、黃體期促排及拮抗劑方案一般情況、排卵結局及臨床結局進行比較分析。

三組一般情況中，微刺激組較黃體期促排及拮抗劑組Gn 用量及Gn 天數更少，這與前人研究結果及理論都是一致的[7]。微刺激方案組接近生理狀態且無降調過程，因此LH 水平最高。微刺激方案不參與垂體調節直接采用克羅米芬或來曲唑等藥物以抑制雌激素負反饋，促進下丘腦釋放FSH 及LH，從而可減少外源性Gn 的用量，以達到卵泡生長及卵母細胞的成熟。

在排卵結局方面，黃體期促排和拮抗劑方案均較微刺激方案所獲得成熟卵泡數目有略微的增加，這與其測定的FSH、LH 及E2 值的增加的結果是相符的。而梁見弟[8]等人的研究中顯示黃體期促排方案較微刺激方案獲得成熟卵泡數量多與本結果是相符的。而在臨床結局方面，微刺激優胚率較黃體期促排及拮抗劑方案的優質胚胎率有升高，可能是由于拮抗劑方案及黃體期促排方案有更高的獲卵數及更多可用胚胎。而在可利用胚胎數、受精率、卵裂率以及臨床妊娠率方面，三組間無顯著差異（P＞0.05），表明應用此三種控制性排卵方案均可明顯達到相似的臨床效果。

本文對凍融胚胎移植方案、移植胚胎形態及數目等均未詳細展開，結果有一定的局限性。由于并非是大樣本，這可能導致選擇偏倚，可能仍需要更大樣本來進行驗證。

綜上，對于DOR 患者采用微刺激較黃體期促排及拮抗劑方案獲卵數少，但可增加優質胚胎率，且微刺激方案可在一定程度上減少了Gn 用量和天數，減少一定經濟負擔。比較三種方案在臨床妊娠率等結局方面具有相似的效果。