同期雙側膝關節置換治療晚期血友病膝關節炎

陳敏，林佳俊，陳奮勇，劉文革

(福建醫科大學附屬協和醫院骨科，福建 福州 350001)

血友病性關節炎(hemophilic arthritis，HA)是血友病的一種致殘并發癥，常見早期無法獲得連續血液學一級預防的青少年。HA癥狀通常發生在第2或3個十年，最常累及雙側膝關節[1]。由于關節腔持續或反復出血引起鐵沉積，滑膜重吸收積血、增生肥大后崩解并釋放溶酶體酶，其不僅破壞透明軟骨，而且誘發滑膜進一步炎性增生，形成惡性循環[2]；機械應力導致關節軟骨進一步損傷，晚期血友病膝關節炎出現疼痛、畸形甚至殘疾，對患者的生活質量產生重大影響[3]。全膝關節置換(total knee arthroplasty，TKA)治療晚期HA具有耐受性強及遠期療效良好的優勢。由于凝血因子昂貴，通常雙膝病變，同期雙側TKA治療雙側癥狀性血友病性膝關節病，可以明顯緩解疼痛，改善關節功能，降低致殘率并節省治療費用，但目前對于晚期血友病性膝關節炎行同期雙側TKA的收益及風險還存在爭議，相關文獻報道較少[4-5]。筆者回顧性分析我院自2008年1月至2017年12月采用同期雙側TKA治療的10例(20膝)血友病性膝關節炎患者資料，旨在探討其安全性及有效性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)血友病病史明確；(2)膝關節疼痛、功能嚴重障礙，保守治療無效；(3)對治療方案均知情同意；(4)住院期間僅行TKA手術治療患者。排除標準：(1)無法配合后期康復、隨訪患者；(2)合并全身免疫系統等嚴重非血液系統疾病；(3)膝關節周圍骨折病史；(4)同側或對側髖關節或踝關節受累患者；(5)死亡患者。

回顧性分析我院2008年1月至2017年12月通過Arnold和 Hilgartner影像學分級[6]診斷為晚期血友病性膝關節炎(終末期Ⅳ～Ⅴ級)并行膝關節置換手術的患者23例(33膝)，同期雙側TKA10例(20膝)；年齡25～46歲，平均(37.86±10.13)歲；術前凝血因子Ⅷ活性(F Ⅷ：C)為(1.98±4.35)%，未包含其他分期雙側TKA病例。單側TKA13例(13膝)，年齡22～43歲，平均(32.45±11.85)歲，術前凝血因子Ⅷ活性(F Ⅷ：C)為(3.28±6.29)%。所有患者均為男性甲型血友病，有血液科診治史及凝血因子輸注史。術前膝關節疼痛明顯，均存在不同程度的關節畸形，嚴重影響生活質量，經保守治療無效。術前常規拍攝膝關節正側位片，所有病例存在不同程度的屈曲攣縮畸形(5°～45°)，20例(30膝)合并膝內翻(12°～30°)，3例(3膝)合并膝外翻畸形(15°～28°)；5例(6膝)三維CT顯示脛骨內外側平臺嚴重骨缺損。術前常規檢查血常規、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、生化全套及凝血功能等，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HⅣ)及丙型肝炎病毒(hepatitis-cvirus，HCV)抗體均為陰性。術前指導患者進行關節周圍肌肉鍛煉，適當屈伸膝關節，以股四頭肌鍛煉為主。

兩組之間在年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、美國麻醉學會(American society of anesthesiology，ASA)評分、合并癥方面差異無統計學意義(P>0.05)。術前實驗室結果分析顯示兩組術前紅細胞計數、白蛋白(albumin，ALB)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、F Ⅷ：C及CRP差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 圍手術期凝血因子替代治療 完善APTT、血漿凝血因子活性(F Ⅷ：C)及其抑制物檢測，首先進行APTT糾正試驗，若結果陽性再用Bethesda/Nijmegen法測定，檢測有無F Ⅷ抑制物，所有患者圍手術期F Ⅷ抑制物定量：陰性。甲型血友病凝血因子替代治療選用基因重組F Ⅷ制劑，所需凝血因子劑量=0.5×體重(kg)×(需達到的凝血因子水平—術前凝血因子水平)；術前1 d進行預輸注試驗，用于判定基因重組F Ⅷ制劑的輸注效果，為是否可以進行手術提供參考；預輸注試驗方法：按50%～80%水平要求輸注F Ⅷ，測定輸注后0.5～1.0 h的血漿凝血因子濃度及APTT，確認F Ⅷ濃度高峰及輸注效果。術前0.5～1.0 h將患者的F Ⅷ水平提升到80%～100%，術中動態監測并隨時補充F Ⅷ保持在80%以上水平，術后1～3 d以25 IU/kg每8～12 h輸注1次F Ⅷ并使其活性>60%，術后4～7 d以15 IU/kg每8～12 h輸注1次F Ⅷ并使其活性>30%，術后8 d以后按15 IU/kg每24 h輸注1次F Ⅷ。根據F Ⅷ水平、切口引流量及腫脹出血情況調整凝血因子補充量直至傷口愈合后出院(至少到術后14 d)。

1.3 手術方法 全身麻醉，間斷使用止血帶，術前0.5 h靜滴頭孢菌素(1代)預防感染，部分患者自2016年起切皮前靜脈滴注氨甲環酸1.0 g。取膝正中髕骨旁內側入路切開關節囊至髕韌帶內側緣；松解伸膝裝置與關節黏連部分，術中仔細止血，盡可能切除含鐵血黃色沉著滑膜，清除骨贅，切除前后交叉韌帶及內外側半月板；于屈曲位截骨，先脛骨髓外定位截骨，再行股骨髓內定位截骨，截骨完成后自體松質骨封閉股骨髓腔，試模安裝后注意平衡伸膝、屈膝位時內外側間隙，松解周圍軟組織及后方關節囊，對于內外翻較嚴重的患者，必要時可松解外側髂脛束及內外側副韌帶；術中屈曲度無法糾正者行伸膝裝置拉花樣松解，未常規行股四頭肌成形術。術中所有患者股骨和脛骨骨面均可見不同程度骨缺損，脛骨側骨缺損均較股骨側嚴重，18例(27膝)使用PFC-Sigma固定平臺假體；5例(6膝)存在嚴重屈曲內外翻畸形伴脛骨平臺骨缺損使用高限制假體并增加截骨量后骨水泥填充，其中2例為帶延長桿高限制性假體Depuy TC3，4例為限制性假體LCCK。所有患者行髕骨周緣去神經化并適當修整髕骨關節面及周圍骨贅，未行髕骨置換，必要時做外側髕旁支持帶松解，確保髕骨軌跡滿意。放松止血帶后仔細止血，關閉關節腔后部分患者再以氨甲環酸2.0 g+生理鹽水20 mL注入關節腔，常規放置引流管引流。對側手術在一側結束后由同組醫生再進行手術。

1.4 術后處理 麻醉清醒后即指導患者膝關節伸直及踝泵鍛煉，預防下肢深靜脈血栓形成，以物理預防為主，不常規藥物抗凝；術后患肢彈力繃帶加壓包扎，間斷冰敷，并嚴密觀察引流量情況。引流管一般于術后第2天拔除，若引流量仍較大，則延遲拔除引流管；引流管拔除后請康復科協助指導患者行膝關節主動和被動CPM(連續被動運動)屈伸訓練；同期雙側組通過關節交替運動從一邊到另外一邊進行持續被動運動。術后第3或4天通過助行器下床部分負重并嚴密觀察患者切口滲血及患肢腫脹情況，監測血常規、凝血四項及凝血因子濃度以及時調整凝血因子輸入量。術后4周、3個月、6個月和1年及此后每年對患者進行門診或電話隨訪滿意度，每次就診時進行臨床和影像學評估。

1.5 觀察指標 一般情況包括：年齡、BMI、ASA分級及高血壓、糖尿病等合并癥情況，術前實驗室檢測(血紅細胞計數、血紅蛋白及白蛋白水平、凝血功能、CRP和F Ⅷ：C)。圍手術期相關手術和住院觀察指標包括：手術時間、術中失血量、總輸血量、術后引流量、術后即刻血紅蛋白及白蛋白水平[術后(3±1)d]，圍手術期凝血因子消耗量、住院天數及住院費用(去除假體費用)。記錄并比較術后并發癥情況，包括死亡、感染、關節血腫、血栓形成、二次手術及30d再入院等情況。記錄手術前、術后4周和末次隨訪的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、美國特種外科醫院(the hospital special surgery，HSS)評分(總分100分)，屈曲攣縮度和膝關節活動度(range of motion，ROM)。在隨訪時檢查X線片以了解植入物松動的跡象，如果在界面中檢測到植入物遷移或溶解>2 mm，則將植入物定義為松動，最后詢問所有患者對手術結果的滿意程度(非常滿意、滿意、中度滿意、不滿意)。

2 結 果

2.1 圍手術期相關指標 手術時間、術中失血量、總輸血量、創口引流量、術后血紅蛋白及白蛋白下降水平同期雙側組明顯高于單側組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組的圍手術期凝血因子消耗量、住院費用(去除假體費用)、住院時間比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組圍手術期相關指標比較

根據我們的觀察，兩組術后均未發生切口感染、神經血管損傷、癥狀性深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成、死亡、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)、心血管事件、30d內再入院等早期并發癥。1例單膝置換者術后切口愈合不良，術后1周切口仍反復滲血，加強補充凝血因子，適當加壓包扎及間斷冰敷后順利愈合。2例雙側置換患者術后關節內血腫，均通過補充凝血因子及關節腔穿刺清除血腫后癥狀緩解。總體而言，兩組間圍手術期并發癥差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。雙側組隨訪時間23～144個月，平均(80.96±64.97)個月；單側組隨訪時間37～138個月，平均(77.45±55.34)個月。均無假體周圍感染、二次手術翻修發生，末次隨訪影像學檢查顯示未出現假體脫位及松動，假體位置滿意。

2.2 膝關節功能評估及滿意度 兩組術前HSS評分、ROM、VAS評分、屈曲攣縮度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。TKA術后4周和末次隨訪時兩組HSS評分、ROM、VAS評分和屈曲攣縮度均較術前顯著改善(P<0.05)；術后4周兩組ROM、屈曲攣縮度、VAS評分及HSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而末次隨訪HSS評分同期雙側組顯著高于單側組(P<0.05)，兩組活動度差異無統計學意義(P>0.05)，同期雙側組屈曲攣縮度、VAS評分均明顯優于單側組(P<0.05，見表4)。末次隨訪時有20例患者對術后結果非常滿意，單側置換組中3例有2例中度滿意，1例表示不滿意。

表3 兩組術后相關并發癥情況比較(膝)

表4 兩組HSS評分、VAS評分、屈曲攣縮度、ROM比較

2.3 典型病例 36歲男性患者，以“反復雙膝關節疼痛伴活動受限20年”為主訴入院。入院診斷：(1)甲型血友病；(2)雙膝血友病性關節炎。檢查凝血因子Ⅷ活性(F Ⅷ：C)1.0%，PT 13.2 s，APTT 96.1 s，CRP 6.25 mg/L，ALB 38.5 g/L，紅細胞計數5.62×1012/L，Hb 167 g/L。術前完善雙膝關節正、側位X線片提示關節面破壞、變形，關節間隙明顯變窄，伴有屈曲攣縮畸形，左膝外翻畸形35°，Arnold和Hilgartner分級Ⅴ級，符合甲型晚期血友病膝關節炎，于入院后2周行“雙側人工全膝關節置換術”，術后復查凝血因子Ⅷ活性(F Ⅷ：C)96.0%，PT 16.7 s，APTT 59.0 s，CRP 149 mg/L，ALB 21.4 g/L，紅細胞計數3.06×1012/L，Hb 91 g/L。術后3年隨訪復查雙側膝關節正、側位X線片示患肢假體位置良好，力線恢復，屈曲畸形明顯糾正。手術前后影像學資料見圖1～4。

圖1 術前左膝關節X線片示重度外翻畸形，關節間隙變窄 圖2 術前右膝關節X線片示重度內翻畸形，關節間隙變窄

圖3 術后3年左膝關節X線片示假體位置良好 圖4 術后3年右膝關節X線片示假體位置良好，無骨溶解

3 討 論

血友病患者的任何手術都是一個復雜的過程，特別是TKA應該在專門的血液中心進行以便提供全面的多學科的配合和管理。晚期血友病性膝關節炎常累及雙側膝關節，保守治療無效后需要進行關節置換以緩解疼痛，改善關節功能。目前凝血因子濃縮物的替代治療已使包括TKA、THA等骨科大手術成為可能。由于凝血因子濃縮物價格昂貴，圍手術期消耗量大，同期雙側TKA可以明顯減少凝血因子消耗，很大程度上節省治療費用，減輕患者經濟負擔，因此許多學者建議晚期HA患者進行同期雙側TKA治療[4，5，7]。然而有研究發現在非血友病人群中同期雙側TKA導致死亡率增加，特別是年齡超過80歲或者ASA3級或4級患者罹患血栓栓塞、心肌梗死和缺血性卒中發生率明顯增加[8-9]。在血友病患者中也存在對同期雙側TKA圍手術期死亡風險高以及嚴重心腦肺并發癥等的擔憂[10]。圍手術期死亡率是衡量同期雙側TKA安全性的主要指標，本組研究發現術前兩組一般情況相同，但同期雙側TKA組的手術時間、術中失血量、切口引流量、總輸血量均顯著高于單側TKA組，術后即刻血紅蛋白、白蛋白水平同期雙側TKA組明顯低于單側TKA組，因此血友病患者同期雙側TKA的圍手術期隱性安全風險顯著高于單側TKA，然而兩組均無死亡及30 d再入院病例，我們總結可能的因素包括：(1)患者手術時年齡較低(中青年)，心肺功能良好，機體調節功能強。有文獻報道血友病TKA通常在患者30多歲時進行[11]。本組大部分患者年齡在35歲左右，合并基礎疾病少，ASA評分都是I級或Ⅱ級，Mutsuzaki等[12]認為ASA分級為Ⅰ至Ⅱ級的患者同期雙膝置換與單側或分次雙側全膝置換圍手術期并發癥差異無統計學意義，與本組病例觀察的情況相符。(2)圍手術期嚴格控制失血。同期雙側TKA出血增加，因此我們使用包括關節內注射氨甲環酸[13]在內的多模式輔助預防出血方法以減少失血性休克等風險，包括：①減少出血：使用止血帶，壓力設置一般為收縮壓的兩倍(250～320 mm Hg)；術中精細止血，尤其在軟組織黏連松解期間需要松解止血帶進行；嚴重屈曲攣縮畸形情況下術中完全伸展膝關節時動作輕柔以免引起腘窩血管的牽扯撕裂。②減少滲血：股骨髓腔充填自體松質骨；除術前靜脈滴注氨甲環酸外，關閉關節囊后關節腔內注射氨甲環酸4支和冰生理鹽水20 mL的混合液。③術后彈力繃帶加壓包扎，間斷冷療，但要避免持續冰敷，溫度過低影響早期的止血反應。(3)建議同期雙側TKA病變相對嚴重側先行手術，原因：①損傷嚴重側手術時間長，凝血因子濃縮物輸注后早期活性維持在較高水平，可減少術中出血量和凝血因子補充量；②隨著手術和麻醉時間延長，機體抵抗力下降，另一側損傷較輕關節手術時間的縮短能明顯降低缺血性心腦疾病等并發癥；③若一側手術時間過長(超過2 h)，出血量多，生命體征不穩定，可予改分期雙側手術；本研究未出現分期雙側手術治療病例。(4)術中未常規行股四頭肌“V-Y”成形術以改善屈曲度；晚期HA的特征是存在關節纖維化、關節畸形及骨質疏松等，導致股四頭肌肉萎縮，并與股骨遠端之間形成瘢痕組織限制膝關節ROM[14]，為便于暴露及改善活動度而進行的四頭肌“V-Y”成形術與術后股四頭肌無力及伸肌遲滯有關，應當限制性進行。本研究部分患者行伸膝裝置拉花樣松解，明顯改善關節活動度，又大大減少出血和麻醉風險。

本組所有同期雙側TKA均采用以下方式進行：另一側TKA是在同一個手術團隊完成一側TKA之后進行。術中運用同一套手術器械或者體位變換等可能增加術后切口感染率；雙側置換組手術時間長、出血多、創傷大以及術后血紅蛋白、白蛋白水平低，可能降低機體免疫功能，易出現切口愈合不良及感染現象；同時輸血也與關節置換術后假體周圍感染較高有關[15]。有研究表明，血友病膝關節置換中單側TKA后的深部感染率為7%[16]。本研究中1例單側TKA術后出現切口愈合不良伴有滲血，但無切口淺表感染，兩組患者均未在隨訪期間發生感染，主要原因可能是：(1)術前周密計劃以明確各種可能出現情況，另一側手術時更換手術器械，重新消毒鋪巾，盡量減少手術和麻醉時間。(2)同期雙側TKA重復注射凝血因子次數減少，降低早期假體周圍感染風險。分期多次TKA可能提高上述概率，主要原因可能是與重復凝血因子替代輸注導致穿刺部位的皮膚細菌污染引起的菌血癥有關[17]。(3)本組病例中晚期假體周圍感染發病率低可能是因為對患者進行了良好監督，在凝血因子輸注、定期門診復查和及時報告任何不良事件的過程中進行仔細宣教。

凝血因子替代劑量過大可能導致深靜脈血栓形成、血源性感染風險增加，同時浪費醫療資源、增加醫療成本；但若劑量不足可能出現凝血功能不全，增加傷口滲血及失血性休克風險，甚至影響遠期假體長期壽命。本研究術前凝血因子優化到正常范圍的至少80%～90%，與其他文獻大致相同[18]。術后所有患者常規放置引流管，監測凝血因子抑制物及凝血因子活性，保持APTT在理想范圍，但同期雙側TKA組關節血腫發生率高于單側TKA組，考慮與術后凝血因子維持水平較低有關，本研究同期雙側組2例關節血腫術后凝血因子水平第1～3天在60%左右，第4天之后在30%左右。Rodriguez-Merchan等[19]對甲型血友病建議術前最低維持在100%的正常水平，術后14d維持在正常水平的60%。翁習生等[7]建議同期雙側TKA凝血因子的濃度在手術當天維持在100%左右，術后前3天約為80%，術后第4～6天約為60%。Mortazavi等[4]對同期雙側TKA所有患者術前接受凝血因子替換以維持100%的因子水平直至術后第5天，然后維持50%的因子水平直至切口愈合及康復期結束。結合我們的經驗，建議同期雙側TKA凝血因子水平在手術期間保持在100%，住院期間至少60%直到傷口愈合完成(至少到手術后2周)，作為圍手術期最安全最具成本效益的替代治療方法。

血友病TKA術后報告患者10年假體生存率為83%～97.7%[14，20]。許多作者報告了早期和晚期并發癥發生率很高，除感染外還與無菌性松動有關。有學者提出幾個因素可能導致血友病性關節病中TKA術后晚期無菌性松動的發病率較高：年齡小、體力活動水平較高、骨質量差、微出血和骨水泥界面的反應性破壞導致假體周圍骨質疏松是無菌性松動發生率高的潛在原因[21]。然而Song等[14]指出HA患者出血累及多個關節可能導致日常生活要求減少，并且從兒童時代就開始適應了肌肉骨骼問題，因此假體無菌性松動較少。本研究也發現同期雙側TKA組總并發癥2例(10%)，單側TKA組總并發癥1例(7.7%)，雖然同期雙側組的總并發癥率高于單側組，但差異無統計學意義(P>0.05)，兩組平均隨訪時間為78個月，影像學上均未見無菌性松動征象，可能原因是同期雙側TKA保持雙側膝關節力學負荷平衡，嚴格手術規范和術后管理降低假體松動風險，這需要更長的時間進一步隨訪。

在血友病患者中凝血因子替代治療的費用大大超過植入假體的費用[4]。由于凝血因子昂貴且圍手術期消耗量大，某些血友病患者進行同期雙側TKA，并不會增加總體風險而且圍手術期費用顯著降低。Thes等[5]研究發現同期雙側TKA在減少凝血因子消耗、降低住院費用及縮短住院時間方面具有優勢。血友病患者需要重復注射凝血因子還與凝血因子抑制性抗體形成風險相關，當使用大量凝血因子制劑時這種風險會增加，因此分期多次手術可能會增加抑制性抗體形成的風險，而圍手術期凝血因子抑制物成形增加并發癥發生率，對患者來說非常危險甚至致命[22]。本組研究結果也發現同期雙側TKA是一種具有成本效益的手術方式，雙側組凝血因子消耗量、住院費用、住院時間與單側組相當，各項人力成本投入方面甚至可以比分期TKA更少。隨著生活水平提高，血友病患者對生活質量、恢復工作能力要求增高等因素，關節置換術的病例也將持續增加，同期雙側TKA的經濟效益將更顯著。

本研究通過HSS評分、膝關節ROM、疼痛VAS評分、屈曲攣縮度對膝關節功能恢復情況進行評價。術前兩組上述4個觀察指標對比差異均無統計學意義(P>0.05)，術后4周兩組4個觀察指標對比較術前差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組間對比差異無統計學意義(P>0.05)，提示TKA后兩組患者的膝關節功能均有明顯改善。所有患者在術后末次隨訪的生活質量和功能評分方面經歷了顯著改善，但同期雙側組HSS評分高于單側組(P<0.05)，屈曲攣縮度、疼痛同期雙側組均優于單側組(P<0.05)，而ROM比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示同期雙側TKA膝關節功能恢復情況優于單側TKA。晚期血友病膝關節炎患者經常多個關節受累，雙側膝關節一般均有癥狀。單側TKA術側膝關節疼痛及功能明顯改善，而對側膝關節血腫導致疼痛及攣縮畸形(包括活動范圍的限制和屈曲攣縮)，在心理及生理上造成術側康復功能下降，影響生活質量[23]。同時由于未手術側膝關節極度疼痛及發生屈曲攣縮導致術側假體負荷加重，后期疼痛及無菌性松動并發癥高。而同期TKA雙側膝關節同時恢復了正常的生理結構，二者之間沒有不良影響，術后反應生理功能恢復效果的HSS評分自然要顯著優于單側全膝關節置換者。因此，我們認為同期雙側TKA將有利于術后康復，本組末次隨訪同期雙側組基本無明顯疼痛癥狀，而單側組術側疼痛比較明顯。疼痛則可能造成康復鍛煉效果下降，關節出血僵硬甚至發生屈曲攣縮，影響關節功能，本組置換術后末次隨訪比較屈曲攣縮雙側組優于單側組，差異有統計學意義。因此從康復的角度考慮對于年輕患者能夠耐受手術的情況下建議行雙側膝關節置換手術。患者滿意度調查發現同期雙側TKA的滿意度較單側TKA好，可能是由于雙側置換消除一側病患關節對康復功能訓練的限制，同時加亨等[24]發現骨關節炎患者首次手術圍手術期的疼痛、心理因素以及醫療條件會讓患者放棄對側關節手術，因此在選擇同期還是分期手術時應多方面權衡以利于患者早期康復及消除痛苦。

綜上所述，晚期血友病膝關節炎經過嚴格圍手術期評估和管理，同期雙側TKA與單側TKA比較，死亡、感染等相關安全風險并未增加，治療費用降低，臨床效果良好甚至優于單側TKA。盡管本研究病例較少，單側置換組對側膝關節的情況不明確，但考慮到同期雙側TKA上述優勢，晚期血友病膝關節炎的患者在可耐受手術條件下更傾向于同期雙側置換。