肺癌患者不同治療階段癥狀群研究現狀＊

劉 杰，周慧靈，宋麗君，馬雪嬌，吳曉月，林洪生

（中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053）

肺癌是我國乃至世界上發病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤[1-3]。通過手術及其他多學科共同參與的綜合治療方案，部分早期患者可以獲得較好的預后甚至是治愈，但大多數患者就診時已經處于中晚期，往往預后較差，需要接受多種手段治療[4]，也因此經歷著嚴重的癥狀負擔。如何認識這些癥狀并采取適當方法加以干預，更好的解決這些癥狀帶來的困擾，從而提高患者的生活質量，成為目前臨床研究的熱點。

1 癥狀群概念的發展

近年來，對癥狀的研究從早期的單一癥狀發生率、嚴重程度、干預方法等研究，走向了對癥狀群的研究，學者們對多重癥狀有了更深刻的認識。對于多重癥狀，Dodd 等學者[5]在2001年提出，將三個或多于三個的可能有或沒有共同病因的并發和相關癥狀稱之為癥狀群。2005年Kim 等專家[6]提出癥狀群應由兩個或多個彼此相關且同時出現、穩定存在的癥狀組成，癥狀群中癥狀之間的關系應該比不同群集中癥狀之間的關系更強，癥狀群相對獨立于其他群集，并且可能存在特定的潛在機制。在癥狀群的定義上，尚未有統一的結論，但是多數學者支持兩個及以上互相關聯，穩定存在且具有一定共同機制的癥狀即可構成一個癥狀群。目前，癥狀群的識別主要通過專家意見、組間比較、共享方差、亞組識別、共同潛在機制等方法，隨著研究的深入，癥狀群的研究將更加規范[7-8]，也為今后癥狀群干預的相關研究打下基礎。

2 不同治療階段肺癌患者癥狀群研究現狀

2.1 術后疼痛-疲乏-睡眠障礙-苦惱癥狀群

手術是早期非小細胞患者的首選治療方案，目前常見的早期肺癌手術路徑有傳統開放手術以及新興的微創手術，微創手術創傷小、恢復快。但是作為一種有創的治療方式，患者在術后仍會出現一定程度的癥狀負擔，在這一時期對癥狀進行有效準確的識別并采取適當的方法進行干預，對肺癌患者術后的早期康復具有重要的意義。Lin等[9]通過對145例肺癌術后患者進行研究，納入了包括進行肺葉切除以及一側全肺切除的患者，在患者術后至少一周以后接受癥狀調查。癥狀調查采用安德森癌癥中心開發的癌癥患者癥狀調查量表（M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI），評估過去24 小時腫瘤患者最常見的13 種癥狀發生的嚴重程度以及對生活的影響，同時采用癌癥患者生活質量工具-肺癌模塊（Quality of Life Instruments for cancer patients – lung cancer ，QLICP-LU)評估患者的術后生活質量，并評估患者卡氏功能狀態（Karnofsky，KPS）評分。研究顯示，疼痛、疲乏、睡眠障礙以及苦惱是肺癌患者術后發生率最高和程度最嚴重的癥狀，其中疼痛在所有術后患者中均有發生，93.8%患者術后均出現了疲乏癥狀。Pearson's 相關系數分析顯示，這四種癥狀之間存在顯著的相關性，這提示這四個癥狀可以構成肺癌患者術后的一個癥狀群，且QLICP-LU評分、KPS評分與這四個癥狀評分呈負相關。

2.2 放療期間呼吸困難-疲乏-焦慮癥狀群

目前，大部分癥狀群的研究使用多癥狀評估工具，也有學者使用單一的癥狀評估工具對單項癥狀進行研究，再進行癥狀群的相關研究。Chan 等[10]在放療前1 天，放療第3 周、6 周和12 周對肺癌患者的癥狀進行調查，分別采用呼吸困難視覺模擬量表（breathlessness visual analog scale，BVAS）、Piper 疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）和特質焦慮量表（State-Trait Anxiety Inventory，STAI）對呼吸困難、疲乏和焦慮三個癥狀進行評估，采用Pearson's相關系數分析癥狀之間的相關性。結果顯示，三個癥狀在放療期間發生率在65%～97%之間，程度也較重且三個癥狀之間相關性較強，可以構成肺癌患者放療期間的癥狀群。可以看出在該研究中，與采用多癥狀量表的研究者不同，該試驗事先由研究者根據經驗或者既往研究提出一個可能存在的，由幾個癥狀組成的癥狀群，然后分別用不同的癥狀測量工具進行測量。最后驗證癥狀群的存在及其穩定性，然而這樣的研究需要研究者對癥狀及癥狀群有較好的把握度，否則可能出現所研究的癥狀之間相關性較弱或不存在相關性。

2.3 化療期間常見癥狀群

2.3.1 肺癌特異性癥狀群

多項研究結果均提示，肺癌特異性癥狀群存在于肺癌化療患者中，Russel 等[11]采用改良的記憶癥狀量表（memorial symptom assessment scale，MSAS），分別在第二或第三周期化療前、化療完成一周后和化療完成兩周后對患者進行癥狀調查，采用探索性因子分析法，從癥狀的發生率以及嚴重程度兩個維度進行癥狀群分析。結果顯示三個時間點均存在肺癌特異性癥狀群，組成該癥狀群的癥狀數量有4～9個不等，咳嗽、呼吸困難和呼吸短促三個癥狀在兩個維度以及三個時間點均存在，具有一定的穩定性。Wong等[12]同樣采用改良的MSAS 量表，對化療一周后的患者進行癥狀研究，從發生率維度上，胸悶，咳嗽，呼吸困難和呼吸短促四個癥狀構成了肺癌特異性癥狀群；從嚴重性維度上，該癥狀群由前面四個癥狀加上四肢腫脹這一癥狀構成。可以看出，肺癌特異性癥狀群在肺癌化療患者中是穩定存在的，在化療的不同時期具有穩定性，從發生率以及嚴重程度兩個維度上來看也具有一定的穩定性。但是在組成肺癌特異性癥狀群的癥狀種類及數量上，不同的時期，不同的維度及不同的研究存在一定的差異，這與時間節點的選取、分析的維度及分析的方法等因素相關，因此如何規范癥狀群的研究，使不同研究能獲得相對穩定存在、構成相對穩定的癥狀群，仍然值得學者們進一步探索。

2.3.2 心理癥狀群

肺癌患者由于患病期間對疾病的恐懼，加之化療帶來身體上的不適，因此多數都承受著一定的心理負擔，肺癌患者的心理負擔往往不是簡單的緊張或者焦慮情緒，而是在多種因素共同影響下的更為復雜的心理狀態，因此應對起來也更為困難。一項研究中[11]，從發生率維度上，心理癥狀群包括了注意力不集中、發脹、煩躁、緊張、悲傷、性興趣和性行為問題；從嚴重程度維度上，包括煩躁、緊張、悲傷和憂慮。另一項研究中[12]，心理癥狀群則由4～8個癥狀構成，其中感到緊張、悲傷和擔憂為幾個核心癥狀。Li 等[13]采用MDASI量表中文版因子分析法提取癥狀群，在化療前兩周、第一周期化療后和第四周期化療后進行癥狀研究，從嚴重程度維度探索出苦惱和悲傷感是心理癥狀群的兩個核心癥狀。盡管前兩項研究都采用了MSAS 量表，采用探索性因子分析法構建癥狀群，在癥狀群的結論上仍具有差異，與Li等的結論也存在差異。這與心理相關癥狀本身的復雜性有關，也與不同研究的時間點選擇、研究的維度和研究工具選擇等的差異有關。但是不難看出，心理相關的癥狀群存在著癥狀之間互相影響，互相關聯的特點，其癥狀群也是由多層次的癥狀構成，給今后心理癥狀群的干預提供了一定的思考。

2.3.3 營養癥狀群

化療期間，肺癌患者由于進食受影響、吸收率較低，加上腫瘤的慢性消耗，因此營養狀況較差，出現了營養相關的癥狀群，在多項研究中均有提及。Wong等[12]的研究中，從發生維度和嚴重性維度上均把食欲增加、食欲不振、體重增加和體重減輕所組成的集群稱為營養癥狀群；Russell 等[11]的研究中營養癥狀群則包括食欲增加和體重增加的常見癥狀。以往研究中沒有發現營養癥狀群，可能與所評估的癥狀的差異有關，在一些評估工具中，食欲的評估偏向于胃腸道癥狀群、消化道癥狀群或者其他癥狀群中。這提示我們，癥狀評估工具對癥狀群研究結論具有較大的影響，如何選擇合適的癥狀研究工具，如何評價并應用現有的不同癥狀工具研究得出的結論，仍然值得進一步探索。

2.4 同步放化療期間常見癥狀群

2.4.1 疼痛-咽痛癥狀群

對于無法手術或者無法完全切除病灶的患者，同步放化療相較于單獨的放療或者化療，對病灶的控制更佳，患者也因此承擔著更多的癥狀困擾。Wang等[14]采用MDASI 量表，分別在同步放化療早期（治療前兩周）、中期（早期與晚期之間）、晚期（同步放化療最后兩周）及同步放化療結束之后四個時間點對64例局部晚期非小細胞肺癌患者進行癥狀研究。采用混合效應增長曲線模型來評估同步放化療期間癥狀的變化，使用相同的混合效應生長曲線模型來評估特定癥狀與干擾的關聯，使用癥狀干擾綜合評分來表示癌癥相關癥狀的功能負擔。結果顯示，疼痛、咽痛兩種癥狀的變化率相對穩定，可以構成一個癥狀群，其嚴重程度隨著同步放化療治療的過程而增加，在同步放化療結束后逐漸減輕。該癥狀群的產生與輻射引起的局部組織炎癥具有較密切的關聯，提示了積極應對放射性炎癥，對降低該癥狀群的發生率和減輕該癥狀群的嚴重程度上具有重要的意義，為癥狀群的改善提供了一定的思路。

2.4.2 放射性肺炎相關癥狀群

放射性肺炎通常通過影像學檢查、實驗室檢查和相關的癥狀等結合來診斷，對患者的治療完成度、生活質量造成嚴重影響甚至危及生命。因此積極預防，及早發現，及早治療具有十分重要的意義。一項試驗采用MDASI 肺癌模塊對進行同步放化療的非小細胞肺癌患者進行研究[15]，采用不良事件通用術語評價標準（common terminology criteria for Adverse Events，CTCAE）評價放射性肺炎，結果顯示，氣短和咳嗽兩個癥狀是同步放化療期間患者同時出現的癥狀，其嚴重程度可以作為中至重度放射性肺炎的早期預警信號，兩個癥狀聯合構成放射性肺炎相關癥狀群。前期研究表明通過PET/CT 檢查18F-脫氧葡萄糖的攝取強度，可以識別放射性肺炎風險較高的患者，與之相比，通過癥狀群來進行放射性肺炎風險預測，易于獲得，花費較少，顯示出獨特的優勢。這也提示我們，癥狀群的研究不僅僅對癥狀干預具有重要意義，在風險預測中也具有重要價值。。

2.5 靶向及免疫治療期間癥狀群研究

隨著對分子靶向藥研究不斷深入，分子靶向藥不斷問世，這些藥物在臨床的應用療效得到了肯定，為肺癌患者帶來了新的希望，其中部分靶向藥治療方案也從二、三線方案逐漸成為一線治療方案[16]。2020年NCCN 指 南 推 薦[17]，表 皮 生 長 因 子 受 體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的非小細胞肺癌晚期患者，推薦吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼和奧希替尼作為一線治療方案。靶向藥的應用，大大減輕了患者的不良反應，但是依然不可避免的會產生一些不適癥狀以及耐藥等諸多問題。目前，在靶向藥應用期間癥狀群的研究較少見，報道較多的為靶向藥導致的皮疹、腹瀉、高血壓和手足綜合征等相關不良反應。

免疫治療是繼手術、放療、化療和靶向治療之后，又一種治療肺癌的方式，隨著研究者對免疫微環境以及相關免疫通路的深入研究，PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌的二線治療中發揮了重要的作用，也推動了其向一線的應用[18-20]。同時，也要引起注意的是，免疫治療所導致的免疫系統功能紊亂，進而引發如免疫相關性炎癥等不良反應，由于免疫治療應用時間尚短，因此對免疫治療期間癥狀群的報道較少，仍有待于進一步的研究。

3 中醫藥癥狀群研究的思考

傳統生物醫學模式的轉變也推動了療效評價方式的轉變，在以往基于實驗室檢查、物理檢查等結果的療效評價方式之外，基于患者主觀感受、未經醫生或研究人員解釋的測量報告即患者報告結局（patientreported outcomes，PRO）作為一種療效評價方式，得到重視[21]。2009年美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA) 批準將PRO 作為一種臨床結果評估方式，以應用于新藥的研發[22]，目前已開發出了多語言版本的PRO 工具，在臨床試驗中得到廣泛應用，其中一些已經在中醫藥腫瘤的臨床研究中得到驗證[23-25]。目前，癥狀群的研究仍然存在著概念不統一、評價工具多樣化和統計學方法各異等問題，癥狀群研究結果也呈現出多樣化，但是隨著癥狀及癥狀群研究方法的不斷改進和完善，以癥狀、癥狀群的控制作為臨床試驗的終點，重點關注癥狀預防和管理、功能恢復以及生活質量，將受到更多的重視，也會得到越來越廣泛的應用。

中醫藥在癥狀改善、提高生活質量等方面具有獨特的優勢，目前按照國際標準對中草藥癥狀控制進行嚴格的安全性及有效性評估的研究尚不多見。所以目前的證據是有限的，這與中醫藥研究本身的復雜性以及傳統的結局評價指標的局限性有關。2015 版的中藥新藥臨床研究指導原則[26]已將改善癥狀群作為腫瘤中藥新藥評價指標之一，更多基于嚴格證據的中醫藥相關研究以及臨床結局終點指標如癥狀、癥狀群的改善等，仍值得學者們進一步探索[27-29]。

綜上所述，肺癌患者癥狀負擔較重，在各個治療階段表現為特異的癥狀群，但因出現的頻率，時間點不一，還需提供更多的調查數據。通過規范的方法、合理的評價工具對癥狀群進行研究，并正確使用癥狀群研究結論，發展癥狀群研究終點和療效評價方法，有利于更好的評估患者癥狀負擔，評價臨床療效，也可以為中醫藥改善肺癌癥狀群方面積累更多高質量的證據。