特發性黃斑裂孔治療百花齊放—如何擇其一

易青青，宋宗明)

(河南大學人民醫院，河南省人民醫院，河南 鄭州)

0 引言

黃斑裂孔(macularhole,MH)作為一種常見的黃斑疾病，是指黃斑區視網膜神經上皮全層缺失。IMH 是指無明顯原發眼部疾病所導致的MH，IMH 通常影響老年患者，約三分之二的患者為女性[1]。IMH 的主要臨床表現包括視力下降，視物變形和中心暗點。本文將就其治療研究的進展從非手術治療和手術治療兩方面進行總結與闡述。

1 非手術治療

1.1 觀察隨訪

人們普遍認為，玻璃體黃斑牽拉(vitreomaculartraction,VMT)的自發釋放可能是IMH 自發閉合的最為關鍵原因[2]。研究顯示VMT 自發緩解率為30%～40%[3-5]，它的時間是不可預測的，但光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)的誕生及發展為精確診斷及隨訪提供可能[6]。有研究表明IMH 自發閉合的發生率從4%到11.5%不等。特別是孔徑小于250 μm 的MH 更有可能自發閉合。但目前仍無有效手段預測哪些 VMT 能夠自發緩解，哪些最終會發展為全層MH[7]。所以對于孔徑小于250μm 的IMH 可以定期隨訪，在觀察到 IMH 有可能進一步發展后，采取積極有效的治療措施加以防治。

1.2 局部碳酸酐酶抑制劑應用

局部碳酸酐酶抑制劑已被用于治療各種原因引起的黃斑水腫，并取得了良好的治療效果[8]。但其機制仍未得到準確闡明，有學者推斷碳酸酐酶抑制劑可以抑制基底外側的HCO3—轉運，從而恢復RPE 細胞的極性，促進細胞液在視網膜與脈絡膜之間的轉運，促進視網膜下液吸收，減輕黃斑水腫[9]。Marque 等的報道顯示局部碳酸酐酶抑制劑應用使一個孔徑大小約138um 的伴有多個視網膜腔內囊腔的IMH 自發閉合。其原因可能為局部應用碳酸酐酶抑制劑可誘導視網膜囊腫脫水，從而促進其閉合[10]。但這僅僅是個例，缺乏循證依據，將需要臨床實踐中加大樣本進一步研究，但對于伴有多個視網膜內囊腔的黃斑小裂孔也提供了一種新思維，新方法。

2 手術治療

2.1 玻璃體溶解術

對于MH 合并有VMT，并未發生玻璃體后脫離的，也可以采用玻璃體溶解術緩解玻璃體對黃斑部的牽拉，其方法主要包括氣體玻璃體溶解(pneumaticvitreolysis,PVL)和藥物玻璃體溶解術。

2.1.1 氣體玻璃體溶解術

PVL 是向玻璃體內注射少量可膨脹氣體與玻璃體相互作用，加速玻璃體液化，從而誘導玻璃體后脫離，解除VMT，促進MH 閉合。常用的膨脹氣體有全氟丙烷(perfluoropropane,C3F8) 和六氟化硫(Sulfur Hexafluoride，SF6)，有研究表明與SF6 相比，C3F8 氣用于PVL 的效果更好[11]。Chan 于1993 年首次引入了PVL 以解決VMT 和小孔徑MH 的封閉[12]，隨著OCT 技術的出現與發展，可以詳細觀察玻璃體界面的變化，人們更多的將PVL 用于緩解VMT 及治療MH 中來。1995 年，Chan 等報道了19 例Ⅰ～Ⅲ期的MH，術后18 例發生完全性玻璃體后脫離，6 例Ⅱ期MH 閉合，但Ⅲ期MH 沒有閉合[12]。Chan 的研究結果顯示VMT 釋放的總體成功率為86%，小孔徑MH 的關閉率為60%，不良事件較少[11]。部分患者VMT 緩解后，裂孔未閉合，還有極少量患者在VMT 解除后繼發小裂孔，繼續行玻璃體切除術封閉裂孔。綜上所述，PVL 是一種有前途的低成本高效益的治療合并VMA 的MH 的不錯選擇。

2.1.2 Ocriplasmin 玻璃體溶解術

Ocriplasmin 是一種重組蛋白水解酶，是人纖溶酶的變體，可降解玻璃體視網膜界面的蛋白支架，能在玻璃體視網膜界面分裂纖維粘連蛋白和層粘連蛋白，誘導玻璃體液化和促進玻璃體黃斑粘連溶解，從而促進裂孔閉合[13]。

Cochrane Eyes and Vision 發表了一篇關于Ocriplasmin 治療有癥狀的VMA 的文章，研究結果表明Ocriplasmin 治療更有可能在28 天內促進VMA 的釋放，從而誘導MH 閉合[14]。Groselli 等將Ocriplasmin 玻璃體溶解術用于70 例VMT 患者的治療中，其中有20 例合并有全層MH，70 例中有51 例VMT 得到釋放，但仍有部分患者繼發小裂孔并需要行玻璃體手術進行裂孔封閉[15]。因此，Ocriplasmin 玻璃體溶解術不失為一種治療合并有VMA 的MH 的好方式。

玻璃體溶解術的優勢包括操作簡單、手術及麻醉風險小。給患者提供了二次手術的機會，即使效果欠佳甚至失敗，也并不會進一步性玻璃體切除手術造成影響。但仍需要更多前瞻性臨床實驗研究來加以明確。

2.2 常規玻璃體切除術

Machemer 等[16]在1971 年首次提出經睫狀體平坦部的玻璃體切除術(pars planavitrectomy,PPV)。1991 年，Kelly 等[1]首次介紹了玻璃體切除術治療MH 的方法，并報告了58%的解剖學閉合率。在此之前，MH 被視為不可治愈的。

2.3 玻璃體切除聯合內界膜手術

ILM 形成視網膜的內邊界，通常當作是Müller 細胞的基底膜，但少部分是由胚胎時期從晶狀體和睫狀體脫落到玻璃體腔內的蛋白質形成的。關于玻璃體切除聯合內界膜手術治療MH 的方式正在不斷改進。

2.3.1 內界膜剝除術

1997 年，Eckardt 等[17]首次對MH 行ILM 剝除術，而現在卻是治療IMH 患者的常用手術方式。手術剝除ILM 后，不僅清除了殘留的黃斑皮質玻璃體產生的殘余切向牽拉，而且抑制了術后視網膜前膜的形成和繼發性切向牽拉，同時刺激Müller 增殖反應，促進MH 愈合修復。一項納入4 組隨機對照實驗的Meta 分析顯示行ILM 剝除的患者術后MH 閉合率明顯高于未剝除ILM 的患者，而且降低二次手術風險[18]。一項納入了50 篇文獻Meta 分析結果顯示ILM 剝除組MH 的復發率顯著低于ILM 未剝除組[19]。因此，與未剝除ILM 相比，剝除ILM 是治療IMH 的更好選擇。

2.3.2 內界膜瓣翻轉技術

Michalewska 等[20]首次報道內界膜瓣翻轉技術治療直徑＞400μm 的MH，對于術后MH 閉合率的提高及功能的恢復均取得了較好效果。術中ILM 并沒有從視網膜上完全去除，而是留在了黃斑裂孔的邊緣，使其反轉。ILM 瓣翻轉技術的優勢為剝除一部分的 ILM 解除了MH 周圍切線方向的牽引力，而留下覆蓋MH 上的ILM 激發了視網膜內及ILM 表面的神經膠質細胞的增生，提供細胞增生的支架，促進MH 閉合；它還可以用作組織增殖的支架，創造一個微環境，促進光感受器細胞定位，并最終改善術后的解剖和功能結果[21]。2018 年一項納入八組研究的Meta 分析顯示[22]，使用ILM 瓣翻轉技術治療大型MH(＞400μm)時，MH 閉合率達95%，視力改善率達75%。得出結論，ILM 瓣翻轉技術似乎是一種成功且安全的方法，具有良好的閉合率和視力改善，可用于治療大孔徑MH。

2.3.3 改良的內界膜瓣翻轉技術

Michalewska 等[23]改良了ILM 瓣翻轉術，提出了顳側ILM 剝除術，即僅從黃斑中心凹顳側剝除2 個視盤直徑的ILM，然后倒置以覆蓋MH，結果顯示常規倒置ILM 皮瓣和顳側ILM 皮瓣技術在視力上沒有顯著差異。術后影像學檢查顯示在顳側ILM 皮瓣技術中，出現視神經纖維層分離的比較少。結果表明，顳側倒置ILM 皮瓣技術與經典倒置ILM 皮瓣技術在修復大型MH 方面一樣有效，且對神經纖維層破壞減少，更為更安全。

Aurora 等[24]提出卷心菜式倒置ILM 皮瓣翻轉術，并非采用經典的圓形倒瓣法，而是在孔的邊緣做了三個不同的皮瓣，把每個皮瓣都倒在孔上，就像卷心菜的葉子一樣。其優點在于，使一個皮瓣的視網膜表面與上一個皮瓣的玻璃表面會發生聯鎖，粘合更為緊密。其次，這三個皮瓣保證了MH 的完整覆蓋，從而在視網膜神經纖維層、RPE 層和ILM 層之間形成一個密閉的腔，有助于裂孔閉合。與經典的內界膜瓣翻轉技術相比，該技術不需要其他手段輔助，ILM 覆蓋完全，且ILM瓣不易脫落移位。

是否將倒置的ILM 瓣塞入MH 或僅行覆蓋術仍存在爭議。在Michalewska 等[20]的初始研究中，ILM 瓣被塞入MH 內，但隨后的研究僅描述了用ILM 瓣覆蓋裂孔。Park 等[25]人進行了分析，對于大孔徑 MH 的閉合，ILM 填塞術可能與倒置 ILM瓣技術一樣有效，但僅行倒置ILM 皮瓣術較內界膜翻轉填塞術可以更好地恢復光感受器層。

2.3.4 保留中心的凹內界膜剝除術

保留中心凹的ILM 剝除術由Ho 等[26]提出并應用于小直徑的II 期IMH 的治療中，術中常規組剝除后極部包括黃斑區ILM 至血管弓，保留組則留以黃斑中心凹為圓心300～400um直徑的ILM，術后所有裂孔均閉合，但保留中心凹組的視力、橢球體帶及外界膜修復、黃斑中心凹微結構重建效果更為顯著。但該方式用于治療早期孔徑小的MH 較為合適，并不適用于大孔徑IMH 的治療。

2.3.5 內界膜刮擦技術

Mahajan 等已經提出的一種替代ILM 剝除的方法是內界膜刮擦術，其目的不僅是去除所有ILM 表面的玻璃體和前膜，而且還可能使ILM 變薄，松解其對底層視網膜的粘附，同時仍然刺激膠質細胞的激活。Mahajan 等使用上述技術對100只Ⅱ期-Ⅳ期MH 眼睛進行了的手術，報道了單次手術的閉合率為94%[27]，已經取得了和ILM 完全剝除相當的閉合效果，并保留了中心凹結構，不失為一種良好的替代方式，但該技術仍需要長期臨床研究進一步來確定其安全性和可行性。

2.3.6 自體內界膜移植術

對于已經接受過PPV 聯合ILM 剝除術治療而裂孔未能閉合的MH，可施行自體內界膜移植術。術中剝除一定大小ILM，將其移植到MH 中。技術難點在于如何固定游離皮瓣。Dai 等[28]人描述了如何使用孔的邊緣來固定移植物。在此之前，Wolfensberger[29]提倡使用粘彈性材料作為粘合劑。Lai等[30]使用自體血作為粘接劑。Park 等[31]提出了PFO 輔助自體ILM 移植治療復發性MH。自體內界膜移植術對于 ILM剝除術后仍未閉合的MH 具有重要的意義，其與內界膜瓣翻轉技術相似，均是利用ILM 介導細胞增生而使MH 閉合。自體內界膜移植術雖然取得了較高的裂孔閉合率，但黃斑區功能的恢復及視力提高仍然需要更長期的觀察加以說明。

2.4 自體晶狀體囊膜移植術

IMH 現在是可以治療的，裂孔閉合率超過90%[18]，然而，手術失敗仍或者已封閉裂孔復發仍有發生。難治性MH 的治療可采用剝除大范圍ILM 或倒置ILM 皮瓣技術。如果MH仍然不閉合，可以使用一個自體的ILM 皮瓣。Chen 等[32]報告了沒有足夠ILM 的一種新方法，即晶狀體囊膜移植術；對于有晶體眼行白內障行聯合超聲乳化吸出術，取前囊膜為游離皮瓣，對于人工晶體眼，使用后囊膜。結果顯示雖然前囊膜組的MH 閉合率高于后囊膜組，但兩組視力提高結果相似。Peng[33]還提出對于患眼內晶狀體囊不足的無晶狀體眼，先行對側眼超聲乳化吸除取前囊膜是個很好的來源。

晶狀體囊膜瓣優點是比ILM 具有更高的密度，使其更容易在視網膜表面沉降且更易獲取；缺點是晶狀體囊的透明度性，需要通過染料染色，可能會增加對視網膜毒性的潛在風險。但總之自體晶狀體囊膜移植術不失為作為治療MH 有效手術方式，但仍需多中心大樣本研究，進一步確定該術式的優勢，明確其是否存在長期并發癥。

2.5 自體間充質干細胞移植治術

間充質干細胞(mesenchymal stem cells MSCs)可以自我更新和無限制的分化，具有良好的增殖潛力，具有已證實的神經保護作用和降低的免疫原性[34]。與間充質干細胞細胞懸浮液相比，間充質干細胞外泌體(MSC-derived exosomes MSCExos)更容易使用，具有較低的免疫原性和增殖風險。

Hara 和Yamana 等人首先在視網膜裂孔兔模型應用人類脂肪來源的MSC，結果顯示裂孔解剖完整性的恢復[35,36]。Xu等[37]將人體外脂肪來源的MSC 培養物注入玻璃體切除術的視網膜裂孔兔模型中，OCT 結果顯示接受MSCs 的眼睛較對照組相比，網膜厚度增加；組織學結果顯示經MSCs 治療的眼的視網膜具有感光細胞和雙極性細胞的間充質組織，而對照組眼呈現出膠原纖維化組織的增生。Zhang 等[38]在唯一可用的試驗性研究中，納入7 名難治性黃斑裂孔患者接受MSC 或MSC-Exo 治療的患者中有6 名實現了黃斑裂孔閉合。這些結果表明MSCs 和MSC-Exos 可能有助于裂孔和視功能恢復。

然而，該初步研究的局限性在于少數患者并且沒有與對照組進行比較，從而妨礙了對MSC 和MSC-Exos 的實際治療效果的評估。仍然需要長期臨床試驗來加以說明。但這也不失為治療IMH 特別是難治性MH 的一種有效方法。

2.6 羊膜填塞術

人羊膜(human amniotic membranehAM)是胎盤膜中的最內一層，臨床上將羊膜分為2 層：上皮層和基底層。使用羊膜移植治療眼表疾病已有70 余年歷史了，但很少用于治療眼底疾病。Capeans 等[39]已經證明人類視網膜色素上皮細胞移植到hAM 上后，人RPE 細胞保持上皮特征，hAM 對視網膜下間隙的RPE 細胞具有良好的生長支持作用。Rizzo 等[40]提出將hAM 用于治療MH，報道納入8 例復發性MH，一周后裂孔均閉合，在隨訪OCT 中顯示有一層完整的視網膜層覆蓋于hAM 上，并且無明并發癥。Caporossi 等[41]將hAM 用于治療高度近視相關性黃斑裂孔，取得了良好的效果。

為了確定這項新技術的有效性，還需要進一步的研究，更多的術中和術后分析將有助于理解羊膜和視網膜之間的相互作用。誘導視網膜向內生長，刺激視網膜內層、外界膜和IS/OS 再生是玻璃體視網膜手術的新領域。

3 小結

綜上所述，MH 治療手段頗多，對于伴有VMT 孔徑小于250um 的IMH，可以定期進行隨訪、行氣體、Ocriplasmin 玻璃體溶解術；對于伴有黃斑水腫的小孔徑IMH 可以考慮使用局部碳酸酐酶抑制，促進黃斑水腫消除，裂孔閉合。對于中等孔徑IMH，可以考慮行單純ILM 剝除術、保留中心凹的內界膜剝除術和內界膜刮擦術。對于大孔徑暨大于400umMH 可考慮行ILM 翻轉及各種改良ILM 皮瓣術。對于復發及難治性MH 可行自體內界膜移植術、自體晶狀體囊膜移植術、自體間充質干細胞移植以及人羊膜填塞術。以上方案都能取得不錯的裂孔閉合率。

但手術方式的選擇還得根據患者裂孔大小、病程長短，患者全身情況及意愿還有就是手術者的經驗選擇綜合來判斷，選擇最合適的治療方案。同時也需要臨床工作者提供更多研究和數據加以佐證。