基于血清VEGF、sFlt-1 改變探討加味脫花煎治療胚物殘留患者的作用機制

李瀟，李曌洋*，蘇佳

(1.河南中醫藥大學第二臨床醫學院，河南；2.河南省中醫院(河南中醫藥大學第二附屬醫院檢驗中心)，河南)

0 引言

胚物殘留(retained products of conception,RPOC) 是指在流產或分娩后胚胎組織或胎盤組織仍殘留在子宮內的情況[1]。近年來隨著人工流產率的增加，胚物殘留的發生率也在逐年升高。既往多采取清宮術聯合雌激素治療，以提高子宮肌對縮宮素敏感性，減少手術中出血量，但療效并不顯著[2]。現代醫學研究發現胚物殘留患者血清中血管內皮生長因子VEGF 及其可溶性受體sFlt-1 的水平與流產不全具有相關性，脫花煎是中醫經典方劑具有活血化瘀、祛瘀下胎之功，本文初步探討使用加味脫花煎治療胚物殘留患者過程中血清VEGF、sFlt-1 機制的改變。

1 中醫學對胚物殘留的診治

胚物殘留屬于中醫學“產后惡露不絕”、“胞衣不下”“墮胎不全”范疇，胎殞之后，尚有部分組織殘留于子宮，導致陰道出血不止?！吨T病源候論·妊娠胎死腹中候》“：此或因驚動倒仆，或染瘟疫傷寒邪毒入于胞臟，致令胎死。其候，當胎處冷，為胎已死也”?！度f氏婦人科·卷之三》：“產后沖任損傷，氣血虛憊，舊血未盡，新血不斂，相并而下，日久不止”。《血證論·瘀血》：“女子胞中之血，舊血為瘀血”。產后氣血虧虛、經脈受損，產后敗血不除，新血不生，沖任失調，血不歸經、瘀血阻絡，陰道出血時間長，感染增加；產后治療不僅要祛瘀，更要補足氣血，化瘀生新[3]。在此指導原則下中醫治療胚物殘留，比較常用的方劑為生化湯、逐瘀止血湯、脫花煎等加減。

《傅青主女科》中的生化湯，藥物組成包括：當歸、川芎、桃仁、炮姜、炙甘草。婦人產后，血虧氣弱，寒邪極易乘虛而入，寒凝血瘀，故惡露不行；瘀阻胞宮，不通則痛，故小腹冷痛。治宜活血養血，溫經止痛。方中重用全當歸補血活血，化瘀生新，行滯止痛，為君藥。川芎活血行氣，桃仁活血祛瘀，均為臣藥。炮姜入血散寒，溫經止痛；黃酒溫通血脈以助藥力，共為佐藥。炙甘草和中緩急，調和諸藥，用以為使。全方配伍得當，寓生新于化瘀之內，使瘀血化新血生，諸癥向愈。

逐瘀止血湯亦出自清代《傅青主女科》，由生地黃、赤芍藥、牡丹皮、當歸、枳殼、桃仁、龜板、大黃組成，方中當歸、赤芍藥、牡丹皮、桃仁化血化瘀，通經止痛；枳殼行氣以增強活血之功；大黃清熱活血、散瘀行滯；龜板、生地黃養血斂陰，柔肝止痛。

脫花煎，出自《景岳全書》卷五十一?！毒霸廊珪罚?脫花煎，凡臨盆將產者，宜先服此藥催生最佳，并治產難經日，或死胎不下俱妙。當歸七八錢(或一兩)，肉桂一二錢(或三錢)，川芎、牛膝各二錢，車前子半錢，紅花一錢。水二盅，煎八分，熱服，或服后飲酒數杯亦妙。若胎死腹中，或堅滯不下者，加樸消三五錢即下，若氣虛困劇者，加人參隨宜，若陰虛者，必加熟地三五錢”。方藥組成：當歸、肉桂、川芎、牛膝、車前子、紅花。其中當歸、川芎、紅花活血祛瘀、催生下胎，為君；肉桂溫通血脈，增強行血之功，為臣；川牛膝活血行血，引血下行，為佐藥；車前子滑利降泄，為使藥，全方配伍，共奏活血化瘀、祛瘀下胎之功。

2 西醫學對胚物殘留的診治

胚物殘留患者的主要臨床表現為陰道出血、腹痛，超聲檢查可見宮腔內不規則高回聲或混合性回聲，血HCG 升高。若已停止發育或死亡的胚胎組織滯留在宮腔內的時間過久，則有可能發生機化并與子宮壁緊密粘連，嚴重時可造成凝血功能障礙導致子宮大出血，甚至發生彌散性血管內凝血，危及孕婦的生命安全[4]。目前現代醫學對胚物殘留的治療主要包括藥物保守治療(如縮宮素、米非司酮片等)、超聲引導下清宮術、一次性直視人流手術系統、宮腔鏡下清宮術。

藥物保守治療中臨床比較常用的如：縮宮素治療胚物殘留，陰道出血持續時間較長，月經復潮時間延后，容易導致感染、貧血等繼發問題，也容易造成患者心理的恐慌、焦慮。米非司酮是一種孕酮拮抗劑，通過競爭子宮內膜孕酮受體而阻斷孕酮的作用，使蛻膜細胞變性、壞死、出血，絨毛繼發受損、壞死[5]。由于流產后宮腔內胚物殘留織物還有一定活性，可侵蝕子宮壁造成子宮內膜復舊不良，從而導致陰道出血。米非司酮還可通過拮抗孕酮，使子宮保持興奮狀態，增強其對內源性前列腺素的反應，從而促進宮腔內殘留物排出體[6]。

胚物殘留的治療中，常用的清宮術療效肯定但有創傷，短期內的反復清宮，而且是再次實施直接性的宮腔操作，容易出現術中出血、子宮穿孔、感染及宮腔粘連、慢性盆腔炎、月經失調、不孕癥等遠期并發癥，再次妊娠容易出現習慣性流產、胎盤植入等問題。

一次性直視人流手術系統屬于內窺式人工流產的應用設備，其負壓吸引管頭部內置有超微型高分辨率攝像頭，在實施手術時可全面觀察宮腔內情況，既減少了宮腔內殘留和子宮穿孔的危險，也避免了普通盲刮對子宮的損傷，實現了宮腔內實時、同步、全程觀察[7]。

胚物殘留再次清宮的患者易發生術后的宮腔粘連，而宮腔黏連容易導致月經過少、月經后期、閉經等，甚至不孕癥的發生。隨著醫學技術的進步，宮腔鏡是宮腔胚物取出常用的治療方法，治療時能減少對宮腔周圍組織產生損傷，能降低粘連發生率[8]。宮腔鏡下胚物殘留取出的過程中，還可以肉眼直視宮頸粘連、宮腔黏連、異常子宮結構等情況，為后續治療提供臨床依據。

3 引起胚物殘留的因素

3.1 孕激素受體水平的變化

彭敏[9]研究發現米非司酮配伍米索前列醇可能抑制絨毛與蛻膜組織ER 與PR 的表達，使PR 與ER 的表達水平顯著降低，特別是抑制PR 的表達，ER 與PR 的不同步可導致蛻膜剝脫不全。較大劑量的雌激素可以促進子宮內膜增生，利于胚物殘留處子宮基底膜的增生修復，促進胚物殘留和肌壁分離排出。孕激素能使增生的子宮內膜分泌化，停藥后由于雌孕激素迅速撤退，子宮內膜完整剝脫，剝脫過程中將宮腔內殘留的組織一并帶出[10]。

3.2 血管內皮生長因子VEGF 的變化

VEGF 是一種多功能的血管內皮細胞特異性因子，與內皮細胞血管內皮生長因子受體具有高度親和性，能促進微靜脈和小靜脈通透性的增加、血管內皮細胞的分裂、增殖、胞漿鈣聚集和血管生成[11-12]。也是一種具有生物學作用并能夠增加機體血管通透性以及促進內皮細胞存活的血管內皮細胞有絲分裂原[19]。主要分布在機體的胎盤滋養層細胞中，但是藥物流產會對絨毛間質細胞中的VEGF 造成影響，導致其表達下降[13]。宮內殘留的蛻膜組織中有活性功能較活躍的血管，因此推出VEGF 的高表達能夠促進絨毛、蛻膜組織中血管的生成，間接支持了宮內殘留的絨毛、蛻膜組織得生長，造成患者陰道流血時間延長[14]。此外，VEGF 可通過刺激滋養細胞尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,u-PA)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP-9)的活性，間接增強絨毛外滋養細胞對子宮內膜、淺肌層及子宮螺旋動脈的侵襲能力[15]。

3.3 可溶性受體sFlt-1 的變化

s Flt-1 是由胎盤合成的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，是Flt-1 的可溶形式，循環中s Flt-1 是由Flt-1 基因選擇性剪接形成，與Flt-1 比較，缺乏跨膜結構域和胞內域，通過抑制VEGF 與細胞表面受體結合及與KDR 構成異源二聚體的形式拮抗VEGF 的生物學活性[16]。SFlt-1 與VEGF 親和力高，可誘導血管內皮功能障礙，并可使VEGFR-2 的生物利用度降低，影響滋養細胞的浸潤[17]。妊娠過程中，血管生成因子與其可溶性受體的平衡很關鍵，早期VEGF 的增高促進胎盤血管生成及子宮螺旋動脈的重鑄，而過多的sFlt-1 拮抗VEGF生血管作用，可能導致妊娠的不良結局。史淑紅[18]等研究推測循環中VEGF 及sFlt-1 水平與藥物流產不全具有相關性，可能由于sFlt-1 水平的升高不足以完全拮抗VEGF 水平，導致游離的VEGF 的存在，保留部分促血管生成的作用，使絨毛及蛻膜壞死脫落不完全。

4 討論

胚物殘留嚴重影響女性身心健康，如何快速有效安全地清除殘留胚物、改善患者臨床癥狀、提高完全清除率成為目前臨床研究的關注點。胚物殘留患者多虛多瘀，臨床常見氣虛血瘀型，中藥治療效果顯著，故在脫花煎基礎上酌情添加黃芪、黨參補氣養血，枳殼行氣祛瘀，益母草活血化瘀為加味脫花煎，以期在加強活血化瘀的基礎上補益氣血，以盡快促進胚物排出，恢復女性機體。本文擬通過研究加味脫花煎對胚物殘留患者血清VEGF、sFlt-1 的改變，進而評估加味脫花煎治療胚物殘留的臨床療效。