急性缺血性腦卒中血管內介入治療研究進展

劉永昌，劉慶冉，李嚴，謝松旺，王俊勇

(滄州市中心醫院，河北 滄州)

0 引言

急性腦卒中是一種發病率高、致殘率高、死亡率高的特殊疾病。在全部腦卒中的占比中，70%為缺血性腦卒。急性缺血性腦血管病早期處理的緊要任務是在盡量短的時間內開放血管并恢復血流[1-2]。目前，及時開通血管行之有效的方法包括靜脈溶栓[2]和血管內介入治療。但靜脈溶栓時間窗只有4.5小時，相對較窄，能在這樣的時間窗到達醫院接受治療的病人并不多，何況對于急性大血管閉塞性腦梗死再通率不高，半徑大于4mm 的栓子基本無法被組織纖維蛋白溶酶原激活因子(tissue plasminogen activator，tPA)溶解(＜1%)[3]，治療過程缺乏血管影像學證據，臨床獲益率較低[4-5]。因此國內外醫學工作者一直在尋找對急性缺血性腦血管病，尤其是急性大血管閉塞性腦血管病患者的介入治療方法。

1 卒中救治1.0 時代

1995 年，美國國立神經系統疾病和卒中研究所開展的重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)研究率先將rt-PA 應用于靜脈溶栓，并證實有效[6]，接下來的數個研究亦證實此治療方法可以取得可靠的療效，有一定的優勢[7-8]。

2 動脈溶栓治療

起初，動脈內介入治療采用的是動脈溶栓，支持動脈溶栓的研究主要來自兩項隨機對照試驗研究：尿激酶用于急性腦血栓栓塞試驗二期(PROACT-II)和大腦中動脈栓塞局部纖溶試驗(MELT)。PROACT-Ⅱ證實，試驗組三個月神經功能預后明顯高于對照組，大腦中動脈的再通率也明顯高于對照組(66% vs 18%，P＜0.001)；兩組的死亡率無明顯差異。MELT試驗顯示三個月良好神經功能預后(mRS ≤2 分) 比例為49.1%，高于對照組的36.8%[10]。

在近期的血管內治療試驗中，并不支持動脈溶栓明顯優于靜脈溶栓，加之顱內出血的風險因素，因此不能直接取代靜脈溶栓。動脈溶栓可以作為一種挽救性治療措施，而不是主要治療[12]。

3 卒中救治2.0 時代

2015 年發表的五大隨機對照試驗

(1) MR CLEAN[13]是2015 年以來第一個也是最大的急性缺血性腦卒中血管內治療的隨機對照試驗，也是唯一一個完成計劃病例數的試驗。這項研究是基于結果的設計，這意味著只有當治療團隊不確定患者是否會受益時才進行隨機化，而當患者不需要或對血管內治療沒有反應時則不進行隨機化。本研究的陽性結果非常顯著，血管內治療顯著增加了血管返流率、血流再灌注程度和良好神經功能預后的比例。

(2) ESCAPE[14]試驗納入了316 例大動脈閉塞的急性缺血性腦梗死患者，試驗組90 天良好功能預后明顯高于對照組(53.0% vs 29.3%，P＜0.05)，試驗組和對照組的癥狀性顱內出血率無統計學差異，死亡率試驗組低于對照組。

(3) EXTEND-IA[15]是來自澳大利亞及新西蘭多家醫療機構開展的多中心研究，是唯一一項完全依靠半暗帶影像而不是平掃 CT 來進行病例選擇的研究。試驗組的血管再通率及 24 小時再灌注均明顯高于對照組，死亡率無明顯統計學差異。

(4) SWIFT PRIME[16]研究在美國和歐洲的 39 個中心進行，納入 196 例患者，結果顯示試驗組達到了很高的血管再通率、良好功能預后比例均優于對照組，死亡率及癥狀性顱內出血率無顯著差異。

(5) REVASCAT[17]是西班牙加泰羅尼亞的4 個研究中心對206 例患者(試驗組、對照組各103 例)的改良Rankin 量表評分、癥狀性顱內出血率、死亡率進行比較。結果顯示試驗組良好神經功能率明顯高于對照組，癥狀性顱內出血率及死亡率無統計學差異。

4 指南更新

基于以上五項大型的隨機對照試驗研究，靜脈溶栓聯合動脈內治療與以靜脈溶栓為主要治療手段的標準藥物治療相比，可獲得明顯更高的再通率和更好的功能預后，且不會增加癥狀性顱內出血和90 天死亡率[13-17]，因此成為除靜脈溶栓外第二種被證實有效的缺血性卒中急性再通治療，并被最高級別的指南推薦[12,18]?！皩τ诎l病6h 內，符合以下標準時強烈推薦機械取栓治療：(1)改良Rankin 量表(mRS)評分0～1 分；缺血性卒中由頸內動脈或大腦中動脈M1 段閉塞引起；年齡≥18 歲；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥6 分；ASPECTS 評分≥6 分(Ⅰ類推薦，A 級證據)[12]。(2)有血管內治療指征患者應盡快實施治療，符合靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓標準時行靜脈溶栓治療并直接橋接機械取栓治療(Ⅰ類推薦，A 級證據)[12]。(3)靜脈溶栓禁忌患者，建議將機械取栓作為大血管閉塞的治療方案(Ⅰ類推薦，A 級證據)[12]?！?/p>

上述指南中的推薦及證據是基于既往大量高水平研究數據基礎上得出，支持血管內介入治療是目前臨床上安全有效、優勢明顯的治療方式，具有很高的臨床指導意義。

5 新材料、新技術、新證據的持續更新

血管內治療材料和技術的選擇對血管再通的快速實現有重要影響。各大介入設備供應商均已推出栓塞移除支架或類似產品，如MERCI、Penumbra、Solitaire、ADAPT 直接抽吸直通技術、機械取栓與Solumbra 支架抽吸導管相結合的技術等。

(1)Merci 血栓切除術系統是美國食品和藥物管理局批準的第一個用于急性缺血性中風的血栓切除術裝置。Merci血栓切除術系統的核心是螺旋血栓切除術裝置。2004 年的研究證實了該裝置的安全性和有效性[19]。但是在隨后的SWIFT 研究中發現，MERCI 取栓系統與支架栓塞切除系統等其他取栓系統相比，其再通率較低，并發癥較多，逐漸被臨床所放棄[20]。

(2)早期Penumbra 取栓系統是美國食品和藥物管理局批準的第二個急性缺血性腦卒中取栓系統。早期Penumbra 取栓系統包括Penumbra 再灌注導管、分離器和栓子移除環。研究表明Penumbra 取栓系統對于顱內大血管閉塞性卒中是安全和有效的，但尚缺乏與rt-PA 的隨機對照試驗，以進一步證實Penumbra 取栓系統的有效性[21]。

(3) Slitaire 支架取栓系統： MR CLEAN[13]及 EXTEND-IA[15]等研究，均證實近端顱內大血管堵塞，機械取栓比靜脈溶栓能獲得更好的再灌注，預后也明顯改善[22]。因此在國內急性缺血性腦卒中機械取栓治療中，幾乎都使用了可回收支架進行取栓治療，并且得到指南的推薦[12]。

(4)隨著抽吸導管技術的進步，ADAPT 直接吸引通過技術應運而生，臨床研究已初步證實該技術是一種快速、高效的血管內再通技術。此外，如使用多重抽吸導管能克服導管通過虹吸段的“平臺效應”，可以達到顱內更遠端[28]。隨著導管技術的進步，血管再通的手術指征不斷拓展，有效率也在不斷提高。

ADAPT 技術的優勢在于材料的改進和理念改變。新的吸栓導管擁有更大的腔徑，可以容納更大的血栓；更好的柔順性，對血管壁損傷減少；導管緊癳血栓而不穿過血栓，減少栓子碎片脫落，避免栓子向遠端的移動；操作過程沒有血管的牽拉，及血管壁的直接接觸，避免了可能的夾層及出血，尤其是操作流程簡化，明顯縮短了手術時間。而且由于使用了更大腔徑的吸栓導管，可以通過該導管同步使用第二種取栓裝置，如支架等，提高再通效果[29]。在動物實驗研究中也證實，相對于支架取栓器，ADAPT 技術對血管壁的損傷大大減少[30]。

(5) Solumbra 技術是將Solitaire 取栓支架與Penumbra 抽吸導管結合起來，可優化取栓技術，進一步提高取栓效率。

為了充分發揮抽吸在取栓術中的應用，一些學者對該技術進行了改進。半回收支架后，在負壓吸引的作用下，支架、血栓和吸引導管整體取出體外。這項技術被稱為抽吸導管抽吸加支架取栓相互結合的技術(ARTS)。此外，支架超選導管抽吸技術( Advance 技術)顱內支撐導管輔助支架取栓技術(SWIM 技術)、雙支架聯合取栓技術等在臨床中亦有一定范圍的探索應用。

《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2018》[12]推薦“首選支架取栓裝置進行機械取栓(Ⅰ類推薦，A 級證據)；也可酌情首選使用當地醫療機構批準的其他取栓或抽吸裝置(Ⅱb類推薦，B 級證據)。在機械取栓過程中，推薦結合患者情況使用球囊導引導管或中間導管等材料以提高血管開通率(Ⅱa類推薦，C 級證據)”。

6 總結與展望

綜上所述，節省時間對于急性缺血性卒中的血管內治療至關重要。除了科學的流程管理，高效的血管內再通技術也是患者獲得良好預后的重要保證。根據患者的個體血管情況，不同的血管內治療技術可明顯縮短血管再通時間，減少血栓清除次數和血栓逃逸率，可以將急性缺血性腦梗死血管再通率顯著提高。筆者基于長期臨床實踐認為：(1)精準的開通策略事半功倍，發病機制判斷至關重要。(2)靜脈溶栓不能延誤動脈取栓。(3)心源性栓塞和動脈-動脈栓塞具有發病急、癥狀重、代償差、血栓性質多樣、與血管無黏連等特點，在臨床決策中可以首選抽吸技術，多可快速再通血管，節省時間。(4)動脈粥樣硬化基礎上原位血栓形成，一般發病緩、癥狀較輕、進展加重、代償好、血栓負荷量較少，在臨床工作決策中可以首選支架取栓，多數需要應用替羅非班，必要時球囊或支架成型。

總之，急性缺血性腦卒中的治療，從靜脈溶栓、動脈溶栓逐步發展到機械取栓、抽吸技術，乃至支架取栓加導管抽吸結合技術等，至于選擇何種治療方式，應根據患者的病情、影像學資料、術者的經驗、醫療經濟條件等進行選擇，才能使患者獲得更大的益處。我們期待進一步進行大樣本、多中心、隨機對照雙盲研究，尤其是針對新材料、新技術、新證據方面的探索，以期在有限的時間窗內選出最佳的治療方案，使患者最大程度獲益。