成纖維生長因子參與的調節機制以及在慢性腎臟病中的研究

董曉登，鄭京

(福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 是長期的腎臟功能受損的疾病，預后不好最終會形成終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)，其日益突出的并發癥，包括骨礦物質代謝紊亂、鈣磷代謝紊亂、腎性貧血以及血管鈣化誘發的心血管事件等，已成為不可忽視的全球性公共健康問題。CKD及其并發癥的發生嚴重影響患者預后，降低患者生活質量及生存時間。但目前CKD 的治療方式相對保守，革新也略顯滯后。成纖維生長因子(fibroblast growth factor 23，FGF23) 作為一種骨衍生出的循環肽，是由骨細胞和骨纖維細胞分泌的激素，其在Klotho 蛋白協助下與FGF 受體結合，形成相應復合體激活相關信號通路，對鈣磷代謝、骨代謝產生作用，這一系列的調控也許可以給CKD 的治療提供新靶點，為藥物開發帶來新的思路。

1 FGF23 的結構與受體

FGF23 的基因定位在鼠6 號染色體以及人12 號染色體上，相對分子量是32kDa，包含2 個內含子和3 個外含子，由251 個氨基酸殘基組成其編碼蛋白，主要是由成骨細胞和骨細胞分泌產生的，是FGF 家族內分泌因子中的一員[1]。FGF23編碼的蛋白前體的前24 個氨基酸信號肽鏈首先會被切除，接著多肽-N-乙酰氨基半乳糖轉移酶3 會進行O-糖基化處理，產生成熟全段FGF23，最后成熟的FGF23 分泌到循環血液中。在人的血液中檢測到兩種形式的FGF23，分別是iFGF23 和cFGF23，其中iFGF23 具有生物活性，cFGF23 是iFGF23 裂解產生的。

FGF23 會受到FGF 受體及KLOTHO 蛋白軸的調節，這條調節通路主要作用于腎臟和甲狀旁腺，其會減少腎臟對磷酸鹽的吸收和維生素D 的合成，同時抑制甲狀旁腺產生、分泌激素，經過這一系列的作用來調節磷酸鹽及維生素D 在人體內的含量，維持血液循環中磷酸鹽及礦物質內環境的平衡。FGF23 通過刺激24-羥化酶mRNA 的表達而抑制活性維生素D 的生成從而降低血鈣的濃度[2]。FGF23 這些生物效能的完成均需要通過FGF 受體介導才可進行，但單純的FGF 受體缺乏硫酸乙酰肝素的結合域，需要跨膜型Klotho 蛋白來將FGF 受體轉化為具有特異性的受體，從而結合形成了FGFKlotho 復合物[3]。與單獨的FGF 受體相比，FGF-Klotho 復合物可以顯著提高FGF23 的生物效應以及與其受體結合的親和力和特異性[4]。因此，Klotho 蛋白應該是FGF23 與其受體結合的不可或缺的共同受體。

2 FGF23 相關調節機制

2.1 參與鈣磷代謝調節

正常生理情況下，FGF23 作為一種分泌蛋白，一方面抑制腸道對磷的吸收；另一方面促進腎臟對磷的排泄[5]。Klotho蛋白是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達在腎臟遠端小管，在甲狀旁腺細胞和腦脈絡叢上皮細胞也有相應表達[6,7]。Klotho 蛋白作為成纖維生長因子FGF23 的結合蛋白，在人體內一共有3 種亞型，其中a-Klotho 亞型主要以模型(mKlotho) 和分泌型(sKlotho) 兩種形式存在，主要是mKlotho 表達于腎臟、甲狀腺等，參與到鈣、磷、骨礦物質的代謝中[8]。FGF23 中的iFGF23 與腎臟組織中的FGF-Klotho 復合物結合后，通過FGF23-Klotho-FGFR 信號軸，作用于近端小管刷狀緣上的2a 型及2c 型鈉磷協同轉運體，以促進尿磷的排泄[9]。隨著腎臟損傷加重，腎小球濾過率下降，血磷水平升高，代償性升高FGF23，來減少尿磷的重吸收。

2.2 參與1,25(OH)2VitD3 以及骨代謝調節

FGF23 通過MAPK 通路可以抑制甲狀旁腺合成和分泌PTH。PTH 主要作用于腎臟和骨骼[5]，其主要的降解和排泄器官是腎臟。在腎臟中，一方面作用于遠端小管促腎對鈣的重吸收，抑制對磷的重吸收；另一方面促進1,25(OH)2VitD3 的合成。在骨骼中則起到破骨作用，使骨骼中的鈣進入血液中流失。所以FGF23 可以通過間接影響血鈣及1,25(OH)2VitD3水平，參與骨代謝。FGF23 以及1,25(OH)2VitD3 的增多可抑制PTH 表達，反過來PTH 增多也會刺激FGF23 及1,25(OH)2VitD3 的生成，這樣就形成了骨－腎－甲狀旁腺之間的正負反饋形式[10]。CKD 的發生發展會使這條正負反饋調節軸紊亂，導致一系列的礦物質及骨代謝的異常。另，在FGF23 轉基因小鼠體內檢測到尿磷增加、血磷降低，這個時候近端腎小管NaPi-Ⅱa 蛋白的表達顯著降低，而小鼠血中甲狀旁腺激素水平卻并無增加[11]。隨后，Takaiwa K 等人[12]實驗研究證實FGF23 可以上調24-羥化酶CYP24A1 基因表達來促進活性維生素D 的分解，同時通過下調1α-羥化酶的CY27B1 基因表達來抑制活性維生素D 的合成。這些實驗研究的結果都表明FGF23 可以不依賴骨-腎-甲狀腺信號軸直接影響活性維生素D 水平，調節骨代謝。但是即便FGF23可獨立影響骨代謝，但FGF23 對骨代謝的調節最主要的還是通過上述信號軸產生。

3 FGF23 在CKD 中的代謝

從上述理論分析，由于CKD 患者高磷等特殊病理性質，其FGF23 水平應該要比正常人高出許多。當然，臨床曾對464 名CKD 患者觀察研究后指出，當CKD 患者的eGFR 處于60-69mL/min/1.73m2這個范圍內的時候，血漿FGF23 已明顯升高，且通過統計學計算分析表明，eGFR 若以10mL/min/1.73m2每單位下降，那么血漿中的FGF23 會以14% 每單位升高[13]。同時，白冰[14]等人臨床研究也證實CKD 患者血清FGF23 水平隨腎功能的下降而逐漸升高。在CKD 的早期和中期，FGF23 水平是正常人的2-5 倍，到CKD 末期時可以高達100 倍[15]。另，Isa-kovat 等[16]人對處于CKD2-4 期的3879 例患者做過調查研究，發現僅就處于CKD2 期而言，就有33%的患者出現FGF23 高水平表達；至CKD3 期時約有50%的患者FGF23 水平升高，但卻只有22%的患者出現繼發性甲狀旁腺功能亢進，3%的患者出現高磷血癥，這個數值顯著低于FGF23 的高表達率。從以上這些臨床研究結果表明，FGF23 水平升高最早可出現在CKD2 期，并且早于血磷、PTH、1,25(OH)2VitD3 水平改變的時間[12]，隨著CKD 的進展，表現出與eGFR 親密的相關性，提示我們可以將FGF23 作為CKD 進展的預測指標，可以用來衡量CKD 患者鈣磷代謝紊亂及骨礦物質代謝異常的程度。

4 FGF23 與CKD 的相關并發癥

4.1 FGF23 對慢性腎臟病患者血管鈣化的影響

血管鈣化是CKD 常見的一種伴發癥狀，其會影響CKD的預后，帶來許多的不良影響，例如增加CKD 患者心血管疾病發生的風險。血管鈣化主要是指鈣磷結晶在心血管系統中的病理沉積[17]。一部分學者研究發現血中FGF23 水平與冠狀動脈鈣化之間呈正相關[18]。且，有一項研究在CKD 長期血液透析患者體內檢測到高水平的FGF23，其與外周血管、主動脈和冠狀動脈鈣化獨立相關[19]。這種結論存在許多爭議，因為另有研究顯示兩者之間沒有先關性。從FGF23 另一相關功能來分析，其與三酰甘油呈正相關、與高密度脂蛋白呈負相關。我們都知道高密度脂蛋白現已成為重要的抗動脈粥樣硬化因子[20,21]，所以側面反映FGF23 可通過對血脂的調控從而影響血管鈣化。

4.2 FGF23 對CKD 患者骨代謝的影響

CKD 患者礦物質代謝紊亂常見并發有高血FGF23 濃度、高磷、低鈣、低1，25(OH)2VitD3 和繼發性甲狀旁腺功能亢進，這些從先前的表述中即可得知。所以在CKD 早期，成骨細胞和骨原細胞可通過代償性增加FGF23 的分泌，進而維持早期正常的血磷水平，但是FGF23 在降低血磷的同時還具有抑制1，25(OH)2VitD3 合成及促進其分解的作用。骨代謝異常幾乎貫穿CKD 的全過程，且多項研究表明FGF23 會對CKD 患者骨代謝產生影響[22-24]，在臨床上出現相應骨痛、骨質疏松等癥狀。

4.3 FGF23 對CKD 患者腎性貧血的影響

在CKD 的中期以及終末期會發生嚴重的貧血和鐵代謝異常。目前FGF23 對貧血的調節機制具體還不清晰，但在紅細胞祖細胞發現高度表達的FGF23 蛋白并攜帶FGF 受體。這意味著紅細胞祖細胞可能是FGF23 生物學的主要靶標[25]。FGF23 本身對紅細胞的生成會產生影響，并且在FGF23 基因敲除的小鼠體內檢測到EPO 水平及紅細胞生成水平升高[26]，同時也發現在慢性腎衰竭的小鼠模型中，可以通過抑制FGF23 的表達水平來改善鐵缺乏狀態和貧血程度[27]。另有一項觀察性研究，是關于CKD3 期和CKD4 期患者的，研究結果顯示[28]：FGF23 與血紅蛋白濃度在相關性，并且FGF23 水平較高的患者相比FGF23 水平較低的患者，其血紅蛋白水平明顯下降。以上這些都告訴我們在腎性貧血中FGF23 的價值，其為腎性貧血的治療革新提供更多的可能性。

5 結語與展望

FGF23 的發現、研究具有十分重要的意義，CKD 患者血清FGF23 的水平明顯高于正常人，在CKD2 期即可檢測到高表達的FGF23，，隨著eGFR 的不斷下降而進行性升高，且明顯高于血磷、PTH 等出現異常改變的時間，所以學者提出將FGF23 作為CKD 早期判定病情的相關指標，可以衡量鈣磷代謝紊亂、骨礦物質代謝異常的進展。當血磷升高時，FGF23 代償性增多，以便促進尿磷排泄，同時抑制PTH，主要通過骨－腎－甲狀旁腺正負反饋軸影響1，25(OH)2VitD3 表達，參與骨代謝調節。FGF23 還會增加慢性腎臟病多種并發癥的發病率，包括血管鈣化、礦物質骨代謝紊亂、腎性貧血等，但其中的具體機制尚不明晰，因此還需要更多的臨床研究支持。