新型冠狀病毒與腎損傷

葛棟棟，劉金彥

(1.濟寧醫學院臨床醫學院,山東 濟寧；2.濟寧市第一人民醫院腎內科,山東 濟寧)

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒感染所致的新發傳染病，臨床以發熱、干咳、乏力為臨床表現，重癥患者多在發病 1 周后出現明顯的呼吸困難和(或)低氧血癥[1]。2019 年12 月以來，湖北省武漢市出現了新型冠狀病毒肺炎疫情，隨著疫情的蔓延，我國其他地區及境外多個國家也相繼發現了此類病例。除肺炎表現外，部分COVID-19 患者可并發腎臟損傷，本文根據現有資料對COVID-19 相關腎臟損傷的研究進展進行綜述。

1 SARS-COV-2 概述

冠狀病毒(coronavirus,CoV)屬于冠狀病毒科，形態呈圓形或橢圓形，直徑60～140nm，基因組為單股正鏈RNA，約31kb，因包膜蘑菇狀棘突使其形如王冠而得名。這類病毒可引起人類呼吸道、腸道等感染，分為低致病性和高致病性兩大類。SARS-COV-2 屬于高致病性，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respirator syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERSCoV)均為高致病性β 屬冠狀病毒[2]。患者有血尿、蛋白尿的表現及肌酐、尿素氮的改變，提示該類病毒感染可以侵犯腎臟。

2 COVID-19 腎臟損傷的可能機制

目前針對COVID-19 導致腎臟損傷的機制未完全明確，本文根據現有的研究進展總結其可能機制如下：

2.1 低氧血癥

徐申等[3]通過對62 例危重型新型冠狀病毒肺炎并發腎損傷患者的研究發現，絕大部分危重型COVID-19 患者發生ARDS，接受有創機械通氣治療患者占48.4%。王福生院士團隊[4]關于COVID-19 尸檢病理報告發現，肺部有大量透明膜形成，符合ARDS 病理變化。COVID-19 患者肺部疾患導致機體處于低氧狀態，容易導致腎臟損傷。腎臟是高血流量、高灌注的器官，對氧氣供應和氧氣張力變化較為敏感，因此容易受到缺氧性損傷。ARDS 患者肺泡的炎性滲出以及透明膜覆蓋阻礙空氣中的氧氣順利交換入血，導致腎臟氧供不足，進而腎功能受損[5-7]。

2.2 有創機械通氣

在COVID-19 患者氧合指數較低的情況下，會使用有創機械通氣。目前有多項研究表明機械通氣會導致腎臟損傷，在一項針對兒童的研究中，機械通氣的多個方面被評估為ARDS 中A KI 的潛在增加風險：吸氣峰值(PIP)，呼氣末正壓(PEEP)，平均氣道壓力(MAP)和潮氣量(TV)，在調整潛在混雜因素后，只有PEEP 獨立相關。在高PEEP 的情況下出現的高肺泡壓力會增加腎小管中程序性細胞死亡的發生率，這可能導致AKI[8-10]。這些升高的壓力會改變心臟的血液動力學，進而影響腎臟的體內平衡。正壓通氣會減少回心血量，從而改變心臟的前負荷，肺血管阻力和心臟右后負荷。所有這些血液動力學變化最終導致對人體所有器官(尤其是腎臟)的灌注減少，從而導致腎小球濾過率(GFR 降低)，進而出現腎臟損傷[9]。

2.3 免疫抑制

目前的臨床數據顯示大多數患者淋巴細胞絕對值降低。該結果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。建議使用靜脈內免疫球蛋白來增強重癥患者的抗感染能力，建議對ARDS 患者使用糖皮質激素(甲潑尼龍1-2 mg/kg qd)，并盡可能縮短治療時間。一些研究認為，淋巴細胞總數的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞并抑制了人體的細胞免疫功能。T 淋巴細胞的損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細胞絕對值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標。大多數患者淋細胞絕對值降低。與SARS-COV 一樣，2019-nCov 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞，病毒顆粒通過呼吸道傳播并感染其他組胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的変化[11]。一些患者在ARDS 和膿毒性體克中進展迅速，最終導致心臟、腎臟等多器官功能衰竭。一些研究認為，淋巴細胞總數的減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞，并抑制了人體的免疫功能[12]。大多數患者淋巴細胞絕對值降低。該結果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。建議使用靜脈內免疫球蛋白來增強重癥患者的抗感染能力，建議對ARDS 患者使用糖皮質激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時間。一些研究認為，淋巴細胞總數的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞并抑制了人體的細胞免疫功能。T 淋巴細胞的損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細胞絕對值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標。大多數患者淋巴細胞絕對值降低。該結果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。建議使用靜脈內免疫球蛋白來增強重癥患者的抗感染能力，建議對ARDS 患者使用糖皮質激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時間。一些研究認為，淋巴細胞總數的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞并抑制了人體的細胞免疫功能。T 淋巴細胞的損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細胞絕對值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標。大多數患者淋巴細胞絕對值降低。該結果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。建議使用靜脈內免疫球蛋白來增強重癥患者的抗感染能力，建議對ARDS 患者使用糖皮質激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時間。一些研究認為，淋巴細胞總數的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞并抑制了人體的細胞免疫功能。T 淋巴細胞的損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細胞絕對值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標。大多數患者淋巴細胞絕對值降低。該結果表明，與SARS-CoV 一樣，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T 淋巴細胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。一些患者在ARDS 和膿毒性休克中進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。建議使用靜脈內免疫球蛋白來增強重癥患者的抗感染能力，建議對ARDS 患者使用糖皮質激素(甲潑尼龍1-2mg/kgqd)，并盡可能縮短治療時間。一些研究認為，淋巴細胞總數的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞并抑制了人體的細胞免疫功能。T 淋巴細胞的損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[25]。淋巴細胞絕對值降低可以在臨床診斷新型冠狀病毒感染中作為參考指標。

2.4 病毒的細胞病變作用

與SARS-CoV 感染相似，SARS-CoV-2 的刺突(S) 蛋白與宿主細胞受體血管緊張素轉化酶2(ACE2)結合，并且該S蛋白被細胞跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS)激活和裂解，使病毒釋放融合肽以進行膜融合[13-14]。因此，ACE2 和TMPRSS的共表達是SARS-CoV-2 進入宿主細胞的關鍵決定因素，并改善了冠狀病毒的宿主條件。在一項基因研究中發現，ACE2和TMPRSS 基因在足細胞和近端小管細胞中較高的共表達，足細胞和近端小管細胞為腎臟宿主細胞。足細胞和近端直小管細胞在尿液過濾，重吸收和排泄中起關鍵作用[15]。足細胞容易感染病毒和細菌，足細胞損傷導致蛋白尿的出現。最近的研究數據顯示[16]，感染SARS-CoV-2 的患者中，43.9%的患者有蛋白尿。此外，一項研究報道了在嚴重COVID-19患者的尿液樣本中檢測到SARS-CoV-2 感染[17]。SARSCoV-2 對足細胞和近端小管細胞的細胞病變作用可能會導致COVID-19 患者(尤其是血液樣本中SARS-CoV-2 感染的患者)發生腎損傷。

2.5 膿毒癥相關腎損傷

重癥及危重癥COVID-19 患者易并發膿毒癥、膿毒癥性休克，研究表明，當機體處于膿毒癥時，血液中富含中小分子(細胞因子，趨化因子，補體片段等)，當這些中小小分子集中在腎臟的超濾液中時，會對腎小管細胞產生毒性作用。腎臟可能是由于細胞器的自消化(自噬)，線粒體的消化和功能障礙以及細胞極性喪失而導致的能量消耗減少[18,19]。此外，體外試驗表明，腎臟內皮和腎小管細胞都表達細胞因子受體并釋放促炎因子，這些物質可以將T 細胞募集到腎臟，膿毒癥患者的血液可以誘導腎小管細胞凋亡[19]。

2.6 其他因素

COVID-19 患者高熱、進食差、常伴腹瀉，體液丟失量大，容易引起低血容量導致腎臟低灌注而引起腎前性腎損傷；抗菌藥物、抗病毒藥物也容易引起腎臟損傷。

3 腎臟損傷的臨床特點

腎臟是新型冠狀病毒累及的肺外器官之一，尤其是重癥患者，更容易出現腎臟損傷。一項對62 例危重型新型冠狀病毒肺炎患者的研究發現，18 例發生AKI，AKI 發病率為29%。AKI 患者與非AKI 患者相比，男性占比多，入ICU 時肌酐、尿素氮水平偏高。先前的研究表明冠狀病毒引起的腎臟損害以腎小管損傷為主，尿檢異常較明顯，但也出現腎小球濾過功能受損[20,21]。另有一項對59 例COVID-19 患者( 重癥28 例)的臨床研究數據顯示[22],63%患者出現蛋白尿，以輕度蛋白尿為主；27%的患者尿素氮水平升高，19%的患者血肌酐水平升高；在接受CT 檢測的27 例患者中，發現雙側腎臟的影像學改變，主要表現為腎實質CT 值明顯降低，提示患者可能出現腎臟炎癥和水腫。因此，新型冠狀病毒導致的腎臟損傷并不少見，臨床上應給予重視[23-25]。

4 小結

綜上所述，目前新型冠狀病毒引發的肺炎疫情正在全球流行，臨床上對罹患基礎疾病者要高度重視，密切監測和治療，避免病情向重型、危重型發展。目前的研究顯示，病毒相關腎臟損傷、低氧血癥、免疫抑制、膿毒癥等可能與腎臟臟損害相關，對新型冠狀病毒感染相關腎臟損傷的特點仍有待于進一步總結。總之，在臨床工作中，早期應注意保護腎功能，以免加重而造成不可逆性腎損害或造成后遺癥。