血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑——沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的研究進(jìn)展

王曉雪，孫維，寧亞媛，陳麗娟

心力衰竭是多種心臟病的嚴(yán)重或終末階段，指由于心臟收縮和/或舒張功能障礙、不能將靜脈回心血量充分排出心臟而導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積、動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足所引起的心臟循環(huán)障礙，患者主要表現(xiàn)為乏力、運(yùn)動(dòng)耐力明顯減低、心悸、勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、高枕睡眠等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)心力衰竭患病率為1%～2%，70 歲以上患者占10%以上，而雖經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，但現(xiàn)階段心力衰竭患者再住院率和病死率仍居高不下［1］。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）纈沙坦組成的復(fù)方制劑，其研發(fā)及上市為心力衰竭患者帶來了福音：與標(biāo)準(zhǔn)劑量依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)降低20%［2］；此外，沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療領(lǐng)域近二十年來最具突破性的創(chuàng)新藥物，目前已被國內(nèi)外眾多臨床指南列為Ⅰ類推薦。本文就血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑——沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭及心力衰竭合并其他常見疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 心力衰竭的分類及治療原則

1.1 心力衰竭的分類 《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［3］根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）（LVEF ≥50%）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）（LVEF 介于40%～49%）。

1.2 心力衰竭的治療原則

1.2.1 HFrEF 的治療原則 （1）一般治療：包括休息、限鹽、限制液體攝入量；（2）基礎(chǔ)藥物治療：應(yīng)用利尿劑、洋地黃類制劑、擴(kuò)張血管藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/ARB、醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯進(jìn)行治療；（3）器械治療：包括植入性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)裝置（左心房、右心室、肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)）、心房間分流裝置、心臟收縮力調(diào)節(jié)裝置、壓力反射激活治療、自膨脹彈性裝置等，并根據(jù)原發(fā)病酌情調(diào)整治療方案［3］。

1.2.2 HFpEF 和HFmrEF 的治療原則 HFpEF 被認(rèn)為是一種多器官功能障礙性疾病，常見于年齡較大的女性患者，其治療策略主要基于以下三點(diǎn)：減輕充血癥狀（使用利尿劑）、治療合并癥、加強(qiáng)疾病管理（自我管理、適當(dāng)鍛煉）；HFpEF 患者的治療主要是針對(duì)癥狀、心血管基礎(chǔ)疾病和合并癥、心血管疾病危險(xiǎn)因素而采取綜合性治療手段［3］。目前，臨床研究尚未能證實(shí)ACEI/ARB、β-受體阻滯劑能有效改善HFpEF 患者預(yù)后及降低患者病死率。HFmrEF 與HFpEF 的治療原則相似。

2 沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

2000 年，世界上首個(gè)研發(fā)的血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶（ACE-NEP）抑制劑——奧馬曲拉在充血性心力衰竭患者中的初步臨床研究顯示出一定療效，但2002 年的OVERTURE研究結(jié)果顯示，奧馬曲拉可抑制緩激肽降解的關(guān)鍵酶并帶來嚴(yán)重的安全性問題，如引起低血壓、頭暈等不良反應(yīng)及增加低血壓、血管性水腫等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此奧馬曲拉未能在臨床進(jìn)一步推廣［4］。腦啡肽酶是一種MME 基因編碼酶，又稱中性內(nèi)肽酶，主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性利鈉肽（natriuretic peptide system，NPS）的降解，沙庫巴曲可通過抑制腦啡肽酶降解NPS 而提高利鈉肽水平，但會(huì)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平升高；沙庫巴曲纈沙坦通過將腦啡肽酶抑制劑與ARB 進(jìn)行聯(lián)合而拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合，最終沙庫巴曲與纈沙坦通過相互協(xié)調(diào)而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，可有效降低低血壓及血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭

3.1 PARADIGM 試驗(yàn) PARADIGM 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)［5］，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)降低20%，可有效改善心力衰竭患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，且癥狀性低血壓發(fā)生率及因低血壓而停藥者所占比例均較低、因不良事件停止治療者較少［6］，因此推薦HFrEF 患者使用沙庫巴曲纈沙坦；但由于該試驗(yàn)未納入紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅰ級(jí)的心力衰竭患者，因此總體而言其樣本并不能代表真實(shí)世界的HFrEF 患者［7-8］。

3.2 TRANSITION 試驗(yàn) TRANSITION 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的Ⅳ期臨床試驗(yàn)［9］，該試驗(yàn)共納入來自全球156 所醫(yī)院的1 002 例患者，旨在探討因急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）而需住院治療的HFrEF 患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后分別于出院前和出院后起始沙庫巴曲纈沙坦治療的安全性和耐受性，結(jié)果顯示隨機(jī)分組后第10 周，出院前起始治療組和出院后起始治療組分別有47.0%和51.0%的患者達(dá)到了200 mg/次、2 次/d的目標(biāo)劑量，且兩組因不良反應(yīng)而永久停藥的患者比例未見差異，而截至第26 周的最后1 次隨訪，兩組達(dá)到目標(biāo)劑量的患者比例分別增至53.2%和60.7%，因此在2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭協(xié)會(huì)的最新專家共識(shí)中，沙庫巴曲纈沙坦被列為ADHF 住院患者院內(nèi)起始治療藥物的一線推薦。

3.3 PIONEER-HF 試驗(yàn) PIONEER-HF 試驗(yàn)是一項(xiàng)為期12周的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)［10］，該試驗(yàn)主要納入有液體潴留癥狀和體征且過去6 個(gè)月內(nèi)LVEF ≤40%、N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥1 600 ng/L 或腦鈉肽（BNP）≥400 ng/L 的癥狀穩(wěn)定的ADHF 住院患者，并排除隨機(jī)化前6 h 內(nèi)收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、有癥狀性低血壓、利尿劑靜脈注射劑量增加、靜脈注射血管擴(kuò)張劑及隨機(jī)化前24 h 內(nèi)靜脈注射正性肌力藥物者［11］，結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可使NT-proBNP 水平降低29%及治療8 周后嚴(yán)重復(fù)合臨床終點(diǎn)事件〔包括死亡、因心力衰竭住院（住院時(shí)間＞24 h）、需植入左心室輔助裝置或列入等待心臟移植名單〕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低46%，且沙庫巴曲纈沙坦所致腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓及血管性水腫等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與依那普利相似。

3.4 PARAMOUNT 試驗(yàn) PARAMOUNT 試驗(yàn)旨在前瞻性比較沙庫巴曲纈沙坦與ARB 治療HFpEF 效果，結(jié)果顯示，治療12 周時(shí)采用沙庫巴曲纈沙坦治療者NT-proBNP 水平與采用ARB 治療者相比明顯降低（HR=0.77），此外沙庫巴曲纈沙坦還有利于改善HFpEF 患者心肌損傷和左心房重構(gòu)等病理生理改變，且安全性較高［12］。

4 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并其他常見疾病

4.1 糖尿病 糖尿病是HFpEF 和HFrEF 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，沙庫巴曲纈沙坦可能通過增強(qiáng)NPS 和拮抗血管緊張素Ⅱ受體而增強(qiáng)胰島素敏感性，對(duì)糖脂代謝具有多效性作用。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可分解包括具有生物活性的利鈉肽、緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ及胰高血糖素樣肽1（GLP-1）等在內(nèi)的多種血管活性肽，因此2 型糖尿病患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療能更大程度地降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平［13］；腦啡肽酶抑制劑可能會(huì)改善血糖控制效果，而沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶而增加的利鈉肽可能在胰島素敏感性和糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用［14］，同時(shí)通過抑制腦啡肽酶增加其他腦啡肽酶底物也可能在血糖控制中發(fā)揮著重要作用［15］。此外，沙庫巴曲纈沙坦還可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)而改善血糖控制效果［16］，并在一定程度上增強(qiáng)胰島素敏感性［17-18］，但僅通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)而改善糖代謝的作用可能是有限的［19］。

4.2 高血壓 對(duì)于高血壓患者，包括利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣 離 子 拮 抗 劑（calcium channel blockers，CCB）、ACEI、ARB 在內(nèi)的五大類降壓藥物均可作為初始治療用藥，臨床一般根據(jù)人群類型、合并癥而選擇有針對(duì)性的藥物進(jìn)行個(gè)體化治療，并應(yīng)根據(jù)血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)選擇初始單藥或聯(lián)合用藥以有效控制血壓、預(yù)防心腦血管并發(fā)癥［20-24］。相關(guān)指南推薦，血壓≥160/100 mm Hg、高于目標(biāo)血壓20/10 mm Hg 的高危患者或單藥治療未達(dá)標(biāo)的高血壓患者應(yīng)采用自由聯(lián)合或單片復(fù)方制劑進(jìn)行聯(lián)合降壓治療（Ⅰ類推薦，C 級(jí)證據(jù)）［25］；血壓≥140/90 mm Hg 的患者起始可采用小劑量聯(lián)合治療（Ⅰ類推薦，C 級(jí)證據(jù)）［26-30］。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉在降壓方面似乎比目前可用的安全性和耐受性類似的ACEI 和ARB更有效［31］，此外其作為氨氯地平的補(bǔ)充治療已在亞洲收縮期高血壓患者中顯示出良好的耐受性和有效性［32］。

4.3 腎功能不全 一項(xiàng)針對(duì)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）介于15～60 ml-1·min-1·（1.73 m2）-1的慢性腎臟病患者的研究結(jié)果顯示，與采用纈沙坦治療者相比，采用沙庫巴曲纈沙坦治療者蛋白尿發(fā)生率降低15%，但血肌酐、血鉀、尿素氮、eGFR 無明顯改變［33］，因此有學(xué)者推測(cè)沙庫巴曲纈沙坦可能具有改善HFrEF 患者腎臟代謝和腎臟保護(hù)作用。

5 沙庫巴曲纈沙坦面臨的挑戰(zhàn)

目前尚無證據(jù)表明藥物治療能有效改善瓣膜功能性返流，而沙庫巴曲纈沙坦的神經(jīng)激素效應(yīng)或?qū)橹委熜牧λソ甙榘昴すδ苄苑盗鬟@一困難亞群開辟新的途徑［34］。癥狀性低血壓是PARAMOUNT 試驗(yàn)中沙庫巴曲纈沙坦所引起的最常見的不良事件［5］，且癥狀性低血壓多發(fā)生于第1 次給藥后3～5 h，因此應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者血壓變化［35］。淀粉樣肽在阿爾茨海默病和年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，沙庫巴曲纈沙坦可能通過抑制腦啡肽酶而導(dǎo)致大腦中β 淀粉樣肽積累，目前一項(xiàng)關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦對(duì)心力衰竭患者認(rèn)知功能影響的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以探討沙庫巴曲纈沙坦?jié)撛诘膶?dǎo)致阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)［25，32］。此外，還有關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦對(duì)人類眼睛影響的試驗(yàn)結(jié)果尚未公開發(fā)表。

6 小結(jié)與展望

沙庫巴曲纈沙坦的問世開辟了一個(gè)新的心力衰竭治療方向，多項(xiàng)研究證實(shí)，經(jīng)“基礎(chǔ)治療”（包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、伊伐布雷定）的HFrEF 患者將ACEI/ARB 替換為沙庫巴曲纈沙坦能進(jìn)一步降低其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及其他終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但目前國內(nèi)外沙庫巴曲纈沙坦使用率仍較低，相信隨著沙庫巴曲纈沙坦更多地應(yīng)用于臨床，其將挽救更多心力衰竭患者的生命。

作者貢獻(xiàn)：王曉雪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料整理，負(fù)責(zé)撰寫論文；陳麗娟進(jìn)行文章的可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；寧亞媛進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；孫維進(jìn)行論文及英文的修訂。

本文無利益沖突。