從胃腸肽角度論中藥抑制食欲研究進展*

張 萍，金 昕，陶 楓△

1.上海中醫藥大學研究生院(上海 201203)；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院內分泌科(上海201203)

肥胖是能量攝入和代謝失調共同引起的慢性疾病，已成為全球性的健康問題[1]。能量攝入與攝食關系緊密，后者受到中樞(下丘腦)和外周因子兩方面的調控。根據作用時間的長短，外周調節攝食因子分為短期信號和長期信號兩類。胃腸肽作為最重要的短期信號之一，與外周神經和下丘腦相互影響，共同形成復雜的“食欲調節網絡”[2]。參與食欲調節的胃腸肽主要有膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)和酪酪肽(Peptide YY，PYY)。腸道I細胞分泌的CCK由33個氨基酸組成，前體具有115個氨基酸殘基，分子形式包括CCK-5、CCK-7、CCK-8、CCK-18等。回腸、結腸的L細胞分泌的GLP-1是一個C末端酰胺化的30氨基酸肽，是胰高糖素家族成員之一。其中，GLP-17-36酰胺和GLP-17-37酰胺在人體循環中占主導地位。PYY屬于36氨基酸肽，是胰多肽家族的一員。PYY主要以PYY 1-36和PYY 3-36兩種分子形式在血液中循環，由遠端小腸和結腸L細胞分泌。上述三種肽都具有抑制食欲的效應，在人體內代謝和飲食行為中扮演著重要角色[3]。研究發現：胃腸肽與肥胖發生密切相關；胃腸肽濃度改變可導致多種代謝障礙,引發或加重肥胖伴發疾病，如2型糖尿病、心腦血管疾病、不孕不育、子宮內膜癌等[4-5]。因此，在抑制食欲的藥物研究領域，胃腸肽受到越來越多學者的關注。

早在2008年，國內學者曾整理中藥抑制食欲相關研究進展，并報道部分中藥(梔子、茵陳、玉米須、枳椇子等)可以調節CCK的分泌，抑制食欲[6]。近年來，中藥調節胃腸肽的相關研究逐漸增多，但仍存在諸多不足。筆者檢索近5年相關文獻，就中藥調節CCK、GLP-1、PYY的研究進展，報道如下。

1 縮膽囊素

CCK主要存在于哺乳動物大腦和胃腸道中，是一種重要的腸道激素和神經遞質。其作用包括影響膽囊收縮、刺激胰酶分泌、抑制胃腸運動及調控食欲等[7]。外周CCK既能與胃腸道迷走神經上CCK-1受體(CCK receptor 1，CCK1R)結合延遲胃排空，又能激活胃腸道迷走神經元上行通道產生信號沖動，傳入下丘腦孤束核(Nuclei tractus solitarii,NTS)神經元，減少攝食[8]。研究發現外周CCK可以抑制高脂誘導的肥胖大鼠的食欲[9]。中樞的NTC神經元也能產生CCK(主要是CCK-8)，CCK-8通過激活室旁核中c-Fos(原癌基因)，減少黑色素濃縮激素的釋放，抑制食欲。長期刺激CCKNTS神經元可以持續抑制小鼠的食欲、降低體重[10]。

1.1 復 方 研究表明：多種復方可以不同程度地增強CCK在外周和中樞的表達。王磊等[11]發現膽病顆粒不但可以升高豚鼠血漿CCK濃度，而且可以增加膽結石術后患者的血清CCK濃度。李聰等[12]發現柴疏四君湯能夠升高肝郁脾虛模型大鼠血清CCK濃度。陳旻丹等[13]報道脾虛四號方可以提高脾虛大鼠離體培養結腸平滑肌細胞的CCK mRNA的表達。龔夢鵑等[14]報道交泰丸可以升高氯苯丙氨酸誘導的失眠模型大鼠下丘腦、海馬、前額葉皮質以及血清中CCK-8 濃度。Li等[15]報道和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘腦組織CCK-8的含量。凌燕等[16]報道清心安神方也可以增加失眠模型大鼠下丘腦組織中CCK-8的含量，且呈現劑量依賴性。可見中藥復方對外周和中樞的CCK表達都有一定影響。

1.2 單味藥 研究顯示部分單味中藥或成分也可能影響CCK表達。Fang等[17]研究發現大黃有效成分大黃素可以升高豚鼠血漿的CCK濃度。王鵬等[18]等觀察到銀杏葉提取物能夠提高血管癡呆性小鼠模型大腦CCK mRNA的表達，且試驗組小鼠CCK陽性神經元數量增多。He等[19]研究發現中藥的有效成分丹皮酚和β-細辛醚聯合應用，能夠提高SD大鼠的腸道和大腦前額皮質的CCKmRNA的表達。并且在大鼠的腸黏膜上皮IEC18細胞和大腦皮層神經元體外共培養的細胞上清液中觀察到CCKmRNA和蛋白表達均升高。Planes-Munoz等[20]分別采用綠茶的有效成分兒茶素和姜黃有效成分姜黃素加入STC-1細胞系的培養基中，結果兒茶素和姜黃素分別在30 min和120 min后使得細胞培養基中CCK達到最高濃度，與陽性對照(短鏈脂肪酸和蛋白培養基)組相比(P<0.05)。Foure等[21]運用體外模擬胃腸消化技術制備9種基因型菊苣根消化代謝產物，觀察這些不同產物對STC-1細胞分泌CCK的影響。結果顯示G12和G35基因型菊苣根能夠提高STC-1細胞上清液中CCK濃度。Yamazaki等[22]先在細胞實驗中觀察到啤酒花的有效成分啤酒花苦酸可以增加STC-1細胞上清液CCK濃度，其作用機制可能與Ga2+水平升高有關。緊接著又在動物實驗中觀察到啤酒花苦酸增加了小鼠腸道CCK的濃度，加速了小鼠褐色脂肪的分解，給予CCK1R拮抗劑，上述效應被阻斷。操寄望等[23]給SD大鼠腹腔注射吳茱萸堿后，觀察到結腸CCK-1R蛋白表達升高，呈現結腸全層彌散分布的特點。杜麗東等[24]在便秘模型小鼠的實驗中發現了高劑量(16.67 g/kg)的當歸水煎液可以增加小鼠血清和腸道組織CCK-8濃度。

2 胰高血糖素樣肽-1

GLP-1是由腸道Langerhans細胞分泌的一種腸促胰液素，具有調節血糖、抑制食欲、降低體重的效應[25]。GLP-1是強飽食因子，可以降低下丘腦弓狀核中的5-羥色胺受體的表達[26]，刺激前阿片黑素細胞皮質激素神經元和可卡因苯丙胺調節轉錄物神經元發出飽感信號，并通過伽馬氨基丁酸依賴的信號通路減少刺鼠色蛋白相關蛋白神經元和神經肽Y神經元產生的饑餓信號[27-28]。GLP-1在外周抑制食欲的作用主要是激活節狀神經節上的GLP-1受體，產生信號沖動，上傳到弓狀核中，影響調節食欲的神經元活性。研究表明，外周給予GLP-1受體激動劑，可以抑制嚙齒類動物的攝食[29]。臨床研究也證實，GLP-1受體激動劑可以延緩肥胖以及2型糖尿病患者胃排空、減少飲食攝入、控制體重[30-31]。

2.1 復 方 中藥復方可以調節GLP-1的水平。在基礎實驗研究中，侯瑞芳等[32]研究發現清化顆粒可以減少肥胖大鼠的進食量，降低體脂和體重。之后李俊燕等[33]等進一步在db/db小鼠研究中發現清化顆粒可促進腸道L細胞合成、分泌GLP-1，提高血清GLP-1濃度，減少小鼠的攝食量和飲水量，其作用機制可能與腸道苦味信號通路(Gαgust/PLCβ2/TRPM5表達增加)的激活有關。王斌等[34]等發現化濁解毒方可以增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1的水平。高長花等[35]發現石斛合劑能夠增加糖尿病大鼠血清GLP-1濃度；之后林心君等[36]又在胰島β-TC-6細胞中發現石斛合劑含藥血清可以增強GLP-1R、β-Catenin、p-β-Catenin(ser-675)、胰腺-十二指腸同源盒基因-1蛋白表達。朱彤等[37]報道脾虛四號方能夠提高功能性腹瀉脾虛證大鼠結腸GLP-1R蛋白表達。在臨床試驗研究中，何雪薇等[38]采用具有健脾益氣化濕功效七味白術散加減治療2型糖尿病(脾虛夾濕型)的患者。結果中藥組不僅改善2型糖尿病患者的臨床癥狀、降低血糖，而且升高了患者餐后2 h血清GLP-1的濃度。張潔[39]運用七味白術散治療肥胖的2型糖尿病患者，觀察到了上述同樣的療效。倪青等[40]利用半夏瀉心湯治療2型糖尿病患者，結果患者血漿GLP-1水平升高，同時表現出體重下降，血脂改善。

2.2 單味藥 研究發現單味藥也能夠增強GLP-1表達。例如地黃多糖以劑量依賴性升高了肥胖糖尿病大鼠血清GLP-1濃度，并且降低了體重，改善血糖、血脂等代謝指標[41]。黃連及其部分活性成分(鹽酸小檗堿、黃連堿、鹽酸藥根堿)能夠升高小鼠血清GLP-1的濃度[42]。黃芪藥液也能夠升高2型糖尿病大鼠血清 GLP-1 濃度[43]。苦參的有效成分苦參堿上調了糖尿病大鼠血清GLP-1的水平，還減少大鼠的飲水量和攝食量，降低體重和血脂[44]。龍舌蘭的有效成分龍舌蘭素不僅升高了小鼠血清GLP-1的濃度，也減少了Ghrelin的濃度，同時小鼠表現出攝食量、體重、血脂的下降[45]。葡萄籽的提取物原花青素可以增加小鼠血清GLP-1的濃度，上調回腸和結腸組織中GLP-1的mRNA及蛋白的表達，并且在攝食量、體重方面表現出優勢[46]。銀柴胡己烷提取物能夠升高NCI-H716細胞上清液中GLP-1的濃度，且呈現劑量依賴性；其作用機制可能與激活G蛋白偶聯受體(Gβγ)信號通路有關[47]。以上中藥單體研究表明了這些中藥的作用靶點是GLP-1，暗示了這些中藥都可以作為抑制食欲的研究目標。

3 PYY

遠端小腸和結腸L細胞分泌的PYY可以減緩腸動力，參與抑制食欲。PYY主要通過抑制下丘腦的NPY神經元突觸前的NPY2受體(Neuropeptide Y receptor 2，NPY2R)使生物體的餐后進食量減少[48]。關于中藥調節PYY的相關研究報道較少，只涉及到單藥成分的研究。

Lin N等[49]采用飲食誘導的肥胖小鼠模型，給予人參的有效成分人參皂苷Rb1乙醇藥液腹腔注射連續3周，結果發現用藥組腸道的PYYmRNA表達上調而下丘腦組織NPY、NPY2R mRNA的表達下調，與模型組相比(P<0.05)，且體重明顯低于模型組(P<0.05)，用藥組小鼠還表現出食欲下降，攝食量減少，血脂的改善。

4 小結與展望

攝食與肥胖關系密切，進食不規律、食量過多、速度過快、高熱卡飲食等都容易引起肥胖。胃腸肽在食欲調節中發揮著重要作用，利拉魯肽，度拉糖肽等GLP-1受體激動劑已經成功上市。不僅如此，利拉魯肽高劑量使用抑制食欲，減重的效應已經被列入國外臨床指南。經過整理，筆者發現柴疏四君湯、清化顆粒等多種復方及大黃、綠茶、啤酒花、葡萄籽、地黃、葛根、黃連等中藥可以一定程度影響CCK、GLP-1、PYY的濃度。盡管許多研究都以中藥復方作為研究對象，不利于后續有效成分的挖掘。但是，一些單味藥和中藥組分對CCK、GLP-1和PYY的實驗提示這些中藥有可能成為潛在的影響胃腸肽抑制食欲效應的候選藥物。

中醫學認為臟腑功能失調與食欲亢盛關系密切，中藥藥性理論也提出運用性味不同的中藥改善臟腑功能，平衡食欲的解決方法。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》曰：“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，或少食而肥”。水谷攝入過多，超出脾臟運化的負荷，則變生痰濕膏濁積于體內引起形體肥胖。同時依據五行理論，心肝兩臟功能失調也可導致胃強(胃火盛)脾弱(相對弱)，表現出消谷善饑、食欲亢盛。中藥具有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣，可以發揮不同的功效，平衡異常的臟腑功能，例如苦寒藥能瀉心火、清胃熱、燥脾濕、甘平藥能補脾虛，和肝脾。筆者發現文獻報道的中藥大黃、綠茶、啤酒花、葡萄籽、地黃、葛根、黃連等調節胃腸肽(CCK、GLP-1、PYY)的中藥藥味多屬苦、甘味；藥性偏寒、平性；歸經多歸于肝、心、脾胃經。這些中藥性味歸經的特點和中醫理論存在相似點，提示我們也許可以從歸屬心肝胃脾經，苦味和甘味的中藥中發掘新的抑制食欲藥物。

藥性藥味影響臟腑功能的學說也有一些現代醫學的佐證。味覺是由化學物質接觸舌頭味蕾細胞，與味覺受體結合產生神經沖動，上傳到中樞后形成的感覺。味覺受體在全身多個器官存在，發揮神經內分泌效應，調節臟器功能。胃腸道和中樞的味覺受體，被激活后會產生胃腸肽(GLP-1，CCK，PYY等)，影響饑飽中樞神經，調節攝食。味覺受體內分泌效應學說給了我們一個啟迪，中藥利用藥性調節臟腑功能抑制食欲的作用有否可能通過味覺受體這個機制呢？這方面的研究已經有了一些開端，值得進一步拓展和深入。體重管理是一個長期的過程，需要多種方法共同發揮作用，其中，抑制食欲占據著重要地位。中藥抑制食欲的研究已經取得了一定進展，中醫藥性理論和味覺受體內分泌學說的結合為延續研究提供了廣闊空間，期待新的發現不斷出現。