老年冠心病病人血清APN、CXCL5、MIF的表達及其臨床意義

劉霄巖， 趙曉靜， 代江娜，趙秋蘭

目前，冠心病為臨床重大公共衛生問題，有較高致殘率和病死率，近年來隨著老齡化的加劇，其發生率呈明顯上升趨勢[1-2]。脂聯素(APN)為脂肪因子，可負性調節糖脂代謝，具有抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用。林x勇軍等[3]研究認為，其和冠心病的發病危險有直接關聯。CXC趨化因子配體5(CXCL5)能夠誘導泡沫細胞的產生，促進動脈粥樣硬化的發生，又可通過趨化炎癥反應，加劇血管損傷，在冠心病發生發展中有重要作用[4]。巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)能夠促進單核巨噬細胞的黏附，抑制內膜下聚集巨噬細胞的移動，誘導血管炎癥反應，促進易損斑塊的形成和破裂[5]。目前，臨床有關APN、CXCL5、MIF聯合檢測在冠心病診斷及防治的應用研究相對較少，其臨床價值也有待進一步探討。本研究分析血清APN、CXCL5及MIF在冠心病發病中的機制，為冠心病診治提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年7月—2018年6月收治的85例冠心病病人作為冠心病組，納入標準：經主訴、病史、體檢和心臟超聲等檢查確診為冠心病[6]，且年齡60≥歲者。排除標準：既往有急性心肌梗死(AMI)發作史，冠狀動脈支架植入；近期感染；免疫性疾病；瓣膜病，心肌病；內分泌疾病；近期創傷或手術，接受抗血小板聚集、抗凝、溶栓等藥物治療；惡性腫瘤。85例冠心病病人中，男49例，女36例；年齡60～78(67.01±5.15)歲；穩定型心絞痛(SAP)35例，不穩定型心絞痛(UAP)28例，AMI22例；收縮壓(136.17±5.98)mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，舒張壓(83.19±5.09)mmHg；空腹血糖(5.53±0.74)mmol/L，三酰甘油(1.91±0.65)mmol/L；總膽固醇(5.48±0.52)mmol/L；尿素氮(6.29±0.87)mmol/L；肌酐(75.87±6.71)μmol/L。選擇同期于我院門診健康體檢者75名作為對照組，經臨床試驗排除冠心病，其他原因心血管疾病，且肝腎功能、血糖等正常，無自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤等，其中男44名，女31名；年齡60～76(68.16±4.03)歲。兩組年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。全部受試者均簽署知情同意書，且通過本院醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 對照組在體檢當天、冠心病病人于入院次日清晨采集空腹靜脈血4 mL，用3 000 r/min離心10 min，收集上清液。采用酶聯免疫法測定血清APN、CXCL5、MIF水平，試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，均參照說明書進行操作。

1.2.2 冠狀動脈病變程度 每支血管狹窄25%、50%、75%、90%、99%及100%分別計為1分、2分、4分、8分、16分、32分；并將冠狀動脈各分支狹窄得分×相應系數，右側冠狀動脈病變：遠、中、近端得分×1；后側支得分×0.5；后降支得分×1；左回旋支病變：遠端得分×1，近端得分×2.5；對角支病變：第1對角支得分×1，第2對角支得分×0.5；左前降支病變：遠端×1、中端×1.5、近端×2、5；左主干病變得分×5。各病變支總分即為Gensini積分，Gensini積分>60分判定為重度病變，31～60分判定為中度病變，≤30分判定為輕度病變[7]。

1.2.3 分組方法 冠心病病人按照臨床類型分為SAP組(35例)、UAP組(28例)、AMI組(22例)；按照冠狀動脈病變程度分為輕度病變組(41例)、中度病變組(25例)、重度病變組(19例)；根據是否發生心血管不良事件(MACE)分為MACE組(12例)和無MACE組(73例)。

1.3 隨訪 所有冠心病病人均隨訪6個月，記錄反復心絞痛、心力衰竭再住院、非致死性心肌梗死等MACE發生情況。

2 結 果

2.1 對照組和冠心病組血清APN、CXCL5、MIF水平比較 冠心病組血清APN水平低于對照組，CXCL5、MIF水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 對照組和冠心病組血清APN、CXCL5、MIF水平比較 (±s)

2.2 冠心病不同臨床類型亞組間血清APN、CXCL5、MIF水平比較 AMI組血清APN水平低于SAP組及UAP組，CXCL5及MIF水平高于SAP組及UAP組，SAP組血清APN水平低于UAP組，CXCL5及MIF水平高于UAP組(P<0.05)。詳見表2。

表2 冠心病不同類型亞組血清APN、CXCL5、MIF水平比較 (±s)

2.3 冠心病不同冠狀動脈病變程度亞組間血清APN、CXCL5、MIF水平比較 冠心病冠狀動脈重度病變組血清APN水平低于中度病變組和輕度病變組，CXCL5及MIF水平高于中度病變組及輕度病變組，中度病變組血清APN水平低于輕度病變組，CXCL5及MIF水平高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 冠心病不同冠狀動脈病變程度組間APN、CXCL5、MIF水平比較 (±s)

2.4 冠心病MACE組和無MACE組血清APN、CXCL5、MIF水平比較 MACE組血清APN水平低于無MACE組，CXCL5、MIF水平高于無MACE組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 MACE組和無MACE組血清APN、CXCL5、MIF水平比較 (±s)

2.5 血清APN、CXCL5、MIF水平對老年冠心病病人MACE的預測價值分析 根據冠心病病人3個月內有無MACE，分別做APN、CXCL5、MIF、APN+CXCL5+MIF對MACE判定的ROC曲線，其曲線下面積分別為0.779，0.711，0.679，0.854。詳見表5、圖1。

表5 血清APN、CXCL5、MIF水平對老年冠心病病人MACE的預測價值分析

圖1 血清APN、CXCL5、MIF水平對老年冠心病病人MACE預測的ROC曲線

3 討 論

冠心病為目前老年人群最常見的心血管疾病之一，其發病率高，危害大，有一定猝死可能，盡早明確診斷可減少終點事件的發生，改善病人預后。流行病學研究發現，冠心病作為一種多因素的慢性炎癥性疾病，冠狀動脈粥樣硬化是其發生基礎，并指出有多種細胞因子可參與粥樣硬化斑塊的形成及發展[8]。

APN為一種內源性心血管保護因子，可通過抗炎，抵抗動脈粥樣硬化形成、抑制心肌缺血再灌注損傷等方面起到心血管保護作用[9]。已有研究表明，APN可減少黏附因子的表達，抑制血小板于損傷血管壁的黏附，且可抑制血小板聚集，從而減少血栓事件發生[10]。另外，APN能夠減弱胰島素抵抗，改善糖脂代謝紊亂，從而降低冠心病的發生風險[11]。動物實驗表明，敲除小鼠APN基因后能夠擴大心肌梗死面積，增加心肌細胞凋亡，減弱心功能[12]。有研究報道，外周血中低APN濃度和心血管風險相關，AMI后病人血清APN濃度上升[13]。本研究結果發現，冠心病組血清APN濃度低于健康對照組，表明低APN可能參與冠心病發生發展，測定血清APN水平可預測冠心病發生風險。在冠心病亞組分析中可見，AMI組和UAP組血清APN水平下降較為明顯，提示APN和冠心病的穩定性有關，低濃度APN可增加斑塊不穩定性，促進動脈粥樣硬化的發生。另外，本研究關于血清APN和冠心病冠狀動脈病變程度的研究結果也顯示，隨著冠狀動脈粥樣病變的加重，血清APN濃度相應下降，表明其可在評價冠狀動脈病變程度上有一定價值。Marino等[14]研究表明，APN水平下降和冠心病病人MACE發生有一定相關性，本研究發現MACE組血清APN濃度較無MACE組降低，經ROC曲線分析顯示，血清APN對老年冠心病病人MACE發生有一定預測價值。CXCL5作為一種趨化因子，能夠調控先天性及后天性免疫應答，并在動脈粥樣硬化形成中有重要作用。相關研究報道，CXCL5能夠通過調節巨噬細胞活化，促進泡沫細胞形成等途徑參與動脈粥樣硬化發生[15]，且可刺激機體免疫炎癥反應，促進粥樣硬化斑塊內的血管增生，誘導細胞外基質降解，破壞斑塊穩定性。王曉微等[16]通過研究發現，CXCL5在AMI和SAP病人中顯著上升，并指出血清CXCL5和冠心病發生有相關性。本研究中，冠心病病人血清CXCL5濃度明顯上升，AMI組血清CXCL5水平則高于SAP和UAP，提示CXCL5和動脈粥樣硬化及斑塊穩定性有關，并隨著病情加重進一步上升。冠狀動脈重度病變、中度病變和輕度病變兩兩比較的CXCL5水平均差異有統計學意義，其水平和冠狀動脈病變程度有可能作為危險分層指標。目前有研究支持CXCL5可作為冠心病病人的預后獨立預測因子，本研究也發現檢測血清CXCL5水平對冠心病病人預后評價有一定指標價值。

MIF為多功能性蛋白分子，具有炎性因子和趨化因子雙重作用，一方面能夠促進巨噬細胞分泌大量的炎性因子和細胞生長因子，加強局部炎癥反應，另一方面又可誘導單核細胞的聚集，刺激泡沫細胞的生成，促進粥樣斑塊的形成[17]。既往研究發現，去除小鼠MIF基因后能夠延緩動脈粥樣硬化的形成，并抑制病變區域單核細胞聚集，提示MIF在動脈粥樣硬化發生發展中的作用[18]。本研究發現，冠心病病人MIF水平高于正常人群，且AMI組MIF水平也高于SAP組和UAP組，表明MIF和冠心病發生有直接關系，并間接說明MIF濃度上升可提示粥樣斑塊不穩定性。MIF在冠狀動脈病變不同階段均有表達，但在重度病變時MIF濃度最高，表明MIF濃度越高越可促進冠狀復雜病變的發生。發生MACE組血清MIF濃度上升，ROC曲線也表明MIF能夠一定程度預測MACE發生。但APN、CXCL5、MIF單個指標應用的特異度較低，可能有一定局限性。本研究表明，APN、CXCL5、MIF聯合檢測能提高對MACE的預測效能，從而指導臨床治療。

綜上所述，血清APN、CXCL5、MIF和冠心病發生發展相關，且其濃度變化能夠反映冠狀動脈斑塊穩定性，并對MACE有一定預測價值。