血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、缺血修飾蛋白及血小板活化因子對缺血性腦卒中病情程度及預(yù)后的評估價值

李嵐欣，李 波，何強(qiáng)華，茍 偉

缺血性腦卒中是腦血管疾病的主要類型之一，具有高發(fā)生率、高致殘率及高死亡率特點(diǎn)，因此，早期監(jiān)測其病情程度，并進(jìn)行針對性的干預(yù)，對預(yù)后改善有重要價值。相關(guān)研究認(rèn)為缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展和炎癥反應(yīng)有良好關(guān)系[1]，目前已知的超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等炎癥標(biāo)志物雖可預(yù)測心腦血管事件的發(fā)生和預(yù)后，但特異性較低，有一定局限性。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)為近年來發(fā)現(xiàn)的炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝標(biāo)志物，能夠特異性反應(yīng)血管壁周圍炎癥狀態(tài)，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成，增加卒中發(fā)生風(fēng)險[2]。缺血修飾蛋白(IMA)為目前已知的缺血性標(biāo)志物，具有出現(xiàn)時間早、敏感性高等優(yōu)勢，其在急性心肌缺血早期診斷中的價值已得到臨床認(rèn)可，但在缺血性腦血管疾病中的作用尚無明確定論[3]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血小板形態(tài)改變在腦卒中形成中具有重要作用，血小板活化因子(PAF)作為一種血小板聚集誘導(dǎo)劑，有強(qiáng)烈的血小板活化和炎性介導(dǎo)作用[4]。但目前臨床缺乏Lp-PLA2、IMA及PAF在缺血性腦卒中作用方面的系統(tǒng)研究，本研究通過檢測病人血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平，評價各指標(biāo)在缺血性腦卒中病情監(jiān)測及預(yù)后中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取巴中市中心醫(yī)院2018年1月—2019年1月收治的92例缺血性腦卒中病人為缺血性腦卒中組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，急性發(fā)病；局部病灶神經(jīng)功能損傷，少數(shù)病人出現(xiàn)全面神經(jīng)功能損傷；體征或者癥狀持續(xù)時間不限；生命體征穩(wěn)定，對外界刺激有一定反應(yīng)；經(jīng)頭部影像學(xué)檢查確診；發(fā)病時間在48 h內(nèi)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中復(fù)發(fā)、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血；近期有外傷史、手術(shù)史；近期接受β受體阻滯劑、洋地黃、降脂藥、抗凝劑、血小板抑制劑治療；肝腎功能嚴(yán)重不全；嚴(yán)重感染；惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)或凝血系統(tǒng)異常。92例病人中，男50例，女42例；年齡44～76(57.81±6.44)歲；發(fā)病至就診時間(6.41±0.85)h；既往史：糖尿病31例，高血脂34例，高血壓病75例。另選同期門診體檢的86名健康人員作為對照組，經(jīng)病史詢問、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查排除惡性腫瘤、心腦血管疾病者，男45名，女41名；年齡42～73(56.94±7.03)歲。本研究所有受試者均簽署知情同意書，且經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 參照“中國急性缺血性腦卒中診治指南”[5]進(jìn)行常規(guī)治療，積極控制病人血糖、血壓，并口服100 mg阿司匹林，每日1次。

1.3 檢測指標(biāo) 缺血性腦卒中病人均在入院24 h內(nèi)空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血4 mL，常溫靜置1～2 h，用臺式離心機(jī)按3 000 r/min離心10 min，取上清液，于-20 ℃低溫箱中保存待檢。用比濁法分析儀測定血清Lp-PLA2水平；用白蛋白-鈷離子結(jié)合法測定血清IMA水平；用酶聯(lián)免疫法測定血清PAF水平。對照組檢測方法同缺血性腦卒中組。

1.4 腦卒中嚴(yán)重程度評價標(biāo)準(zhǔn) 在入院24 h內(nèi)依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分進(jìn)行，NIHSS≤15分為輕度組，16～30分為中度組，31～45分為重度組[5]。

1.5 預(yù)后 出院后3個月按照改良Rankin量表(mRS)[6]進(jìn)行預(yù)后評價分組，mRS評分0～2分病人入預(yù)后良好組；3～5分或死亡病人入預(yù)后不良組。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 缺血性腦卒中組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 (±s)

2.2 缺血性腦卒中不同程度組間血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 輕度組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平低于中度組，中度組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平低于重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 缺血性腦卒中不同程度組間血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 (±s)

2.3 缺血性腦卒中不同預(yù)后組間血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 預(yù)后不良組血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 缺血性腦卒中不同預(yù)后組間血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平比較 (±s)

2.4 血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平對缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測價值分析 根據(jù)ROC曲線分析，Lp-PLA2、IMA、PAF及Lp-PLA2+IMA+PAF預(yù)測缺血性腦卒中預(yù)后的曲線下面積分別為0.814、0.888、0.800及0.947，敏感度分別為0.901、0.833、0.911及0.917，特異度分別為0.647、0.823、0.603及0.911。詳見表4、圖1。

表4 血清Lp-PLA2、IMA、PAF及Lp-PLA2+IMA+PAF對缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測價值

圖1 血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平的ROC曲線

3 討 論

缺血性腦卒中指突然發(fā)生的腦組織局部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致此供血區(qū)缺血、缺氧等，引起腦組織缺血性壞死及軟化，是危及病人生命安全的腦血管疾病。有臨床統(tǒng)計(jì)資料報道，近年來其發(fā)生率呈上升趨勢，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[7]。

目前已知動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)生的最主要病理基礎(chǔ)，Lp-PLA2為絲氨酸依賴的磷脂酶，能夠刺激白細(xì)胞趨化、促進(jìn)炎性因子表達(dá)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，增加斑塊的不穩(wěn)定性，促進(jìn)血栓形成及心血管事件的發(fā)生[8]。Lp-PLA2作為炎癥標(biāo)志物，已被推薦用于心血管疾病危險因素的評價，并認(rèn)為其可作為血管炎癥的特異性診斷指標(biāo)。張錢林等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可水解PAF，又可水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，促進(jìn)氧化游離脂肪酸生成，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步增加斑塊易損性。Lp-PLA2活性是動脈粥樣硬化的新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，同時又是動脈粥樣硬化影響因素的獨(dú)立危險因素。冠心病和缺血性腦卒中的生理病理機(jī)制類似，研究表明Lp-PLA2可能在預(yù)測缺血性腦卒中發(fā)生、危險分層中具有重要作用[10]，韓曉霞等[11]研究報道，Lp-PLA2的含量和缺血性腦卒中風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，缺血性腦卒中組Lp-PLA2濃度高于對照組，說明Lp-PLA2濃度和缺血性腦卒中的發(fā)生有一定關(guān)系，作為一種炎癥介質(zhì)，可能間接反映缺血性腦卒中的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中重度組Lp-PLA2濃度高于中度組及輕度組，表明Lp-PLA2和病人病情程度有關(guān)，Lp-PLA2預(yù)測缺血性腦卒中預(yù)后的AUC面積為0.814，敏感度及特異度分別為0.901及0.647，說明Lp-PLA2對缺血性腦卒中預(yù)后具有良好的預(yù)測效能。

IMA為近年來發(fā)現(xiàn)的較為理想的缺血標(biāo)志物，為組織缺血時血清中清蛋白N末端結(jié)合位點(diǎn)，在酸及活性氧作用下產(chǎn)生改變，降低金屬離子的結(jié)合能力，從而形成IMA[12]。組織缺血、低氧所致的梗死病灶可誘導(dǎo)清蛋白氧化修飾，缺血越明顯，氧化修飾越顯著，IMA水平相應(yīng)上升[13]。目前國內(nèi)缺乏IMA在急性缺血性腦血管疾病中的研究報道，結(jié)論不甚一致。相關(guān)研究通過動物腦梗死模型發(fā)現(xiàn)IMA在發(fā)病3 h內(nèi)濃度明顯增加，于倩等[14]研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死病人血清IMA濃度上升。本研究結(jié)果也顯示缺血性腦卒中病人血清IMA水平相對較高，缺血性腦卒中病人隨著病情程度的加重IMA濃度相應(yīng)上升，間接說明病情越重缺血越明顯，高IMA水平可能提示預(yù)后不良。

近年來有研究報道，缺血性腦卒中病人血小板活化明顯加強(qiáng)，且缺血性腦卒中病人嚴(yán)重狀態(tài)和血小板活化狀態(tài)相關(guān)，其梗死病灶越大，血小板活化越顯著[15]。PAF為細(xì)胞內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)物，可促進(jìn)血小板釋放多種生物活性物質(zhì)，啟動血栓形成。研究顯示，缺血腦組織中有大量PAF生成，并降低局部腦血流量，引起血管收縮、激活中性粒細(xì)胞等腦缺血后神經(jīng)元損傷反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[16]。相關(guān)研究表明，PAF參與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展和動脈粥樣硬化有關(guān)，在此類局部發(fā)生中具有重要的調(diào)控作用[17]。本研究結(jié)果顯示，缺血性腦卒中病人PAF濃度相對較高，推測其可能參與此類疾病的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)PAF濃度在不同病情嚴(yán)重程度病人間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示通過測定其水平能夠反映病情進(jìn)展程度。PAF在預(yù)測缺血性腦卒中病人預(yù)后中有一定價值，分析Lp-PLA2+IMA+PAF聯(lián)合檢測曲線下面積明顯高于單個指標(biāo)，聯(lián)合測定能夠協(xié)調(diào)互補(bǔ)，提高臨床應(yīng)用價值。但本研究觀察時間較短，樣本量缺乏代表性，其結(jié)果需更多研究證實(shí)。

缺血性腦卒中病人血清Lp-PLA2、IMA及PAF水平顯著上升，可作為缺血性腦卒中病情監(jiān)測及預(yù)后評價的重要指標(biāo)。