個體化預測小兒營養缺鐵性貧血風險列線圖模型的建立

羅丹，劉影，雷媛，張楠

鐵是一種重要的膳食礦物質，參與各種身體功能，包括血液中氧的運輸，鐵對大腦發育也是至關重要的[1]。體內鐵的減少有3個主要階段：(1)鐵的消耗，是指鐵儲備的減少，通過血清鐵蛋白濃度降低來衡量。(2)缺鐵，當儲存鐵耗盡時，沒有足夠的鐵吸收來抵消正常的身體損失。此時，通過血清鐵蛋白、平均紅細胞體積和平均紅細胞血紅蛋白降低來衡量，血紅蛋白合成開始受損，血紅蛋白濃度下降。(3)缺鐵性貧血(iron-deficiency anemia，IDA)，是缺鐵最嚴重的程度，指紅細胞中鐵的減少，通過血清鐵蛋白、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白和血紅蛋白水平降低來測量。缺鐵性貧血是兒童和嬰兒期最常見的貧血類型，是世界范圍內的主要健康問題之一[2-3]。嬰兒和幼兒缺鐵癥最常見的原因是由于過量食用牛奶、長期母乳喂養而沒有適當補充鐵，或兩者兼具，導致膳食鐵攝入不足。它通常發生在嬰兒和幼兒，當快速生長超過可獲得的膳食鐵，其后果包括易怒、不適、異食癖及短期和長期的神經發育障礙[4]。此外，據報道，學齡前兒童貧血患病率最高，在發展中國家高達50%[5-6]。鐵是大腦新陳代謝的一個基本元素，缺鐵可引起神經遞質穩態的改變，減少髓鞘的產生，損害突觸的形成，降低基底節的功能[7]。因此，營養缺鐵性貧血對認知功能和心理運動發展產生不利影響。研究表明，缺鐵是注意缺陷多動障礙和自閉癥譜系障礙的常見病因。缺鐵還可能導致或加劇其他必需營養素的缺乏，對嬰兒大腦發育和其他器官產生負面影響[8]。本研究通過對小兒營養缺鐵性貧血危險因素性別、年齡、孕周、生產方式、育兒教育、成長環境、喂養方式和偏食進行分析，建立列線圖預測模型，以期為臨床治療小兒營養缺鐵性貧血提供幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年11月—2019年10月西北婦女兒童醫院治療的營養缺鐵性貧血患兒300例，符合兒童貧血診斷標準[9]，且轉鐵蛋白飽和度<15%，血清鐵<9.0 μmol/L，總鐵結合力>62.7 μmol/L。其中男164例，女136例，年齡0.5～6(3.65±2.93)歲；輕度貧血(Hb 91～109 g/L)144例，中度貧血(Hb 61～90 g/L)+重度貧血(Hb 29～60 g/L)156例。納入標準：確診為營養缺鐵性貧血，且符合兒童貧血診斷標準。排除標準：胃腸功能失調，其他影響本研究的血液性疾病，重癥感染與免疫性疾病，肢體殘疾，近期有手術史，信息不完善，惡性腫瘤等。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 (1)收集患兒的一般資料，包括性別、年齡、孕周、生產方式、育兒教育、成長環境、喂養方式、偏食情況等。(2)觀察患兒臨床表現：包括生長遲緩、食欲不佳、精神不振、口唇發白、異食癖、不愛活動、面色蒼黃、口角皸裂、腹瀉、反復呼吸道感染等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計數資料采用頻數或(%)表示，行χ2檢驗；采用Logistic回歸方程篩選獨立危險因素；采用R3.5.3軟件包制作列線圖，列線圖預測模型通過rms程序包進行建立；同時應用caret程序包進行Bootstrap 法做內部驗證，一致性指數(C-index)采用rms 程序包進行計算；ROC 曲線采用ROCR及rms程序包進行制作。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同程度小兒營養缺鐵性貧血的影響因素比較 通過數據分析發現，小兒營養缺鐵性貧血與性別、生產方式、喂養方式無關(P>0.05)，與年齡、孕周、育兒教育、成長環境、偏食有關(P<0.05)，見表1。

表1 不同程度小兒營養缺鐵性貧血的影響因素比較 [例(%)]

2.2 小兒營養缺鐵性貧血多因素Logistic回歸分析 以小兒貧血作為因變量，單因素分析P<0.05的年齡、孕周、育兒教育、成長環境和偏食為自變量，進行Logistic回歸分析顯示，孕周<37周、無育兒教育、農村成長和偏食是小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素，見表2。

2.3 預測小兒營養缺鐵性貧血的列線圖風險模型的建立及驗證 基于孕周、育兒教育、成長環境和偏食4項小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素，建立預測小兒營養缺鐵性貧血風險的列線圖模型，見圖1。并且對列線圖模型進行驗證，見圖2，結果顯示預測值與實測值基本一致，說明該列線圖預測模型具有很好的預測能力，同時使用Bootstrap內部驗證法對小兒營養缺鐵性貧血的列線圖模型進行驗證，C-index指數為0.725(95%CI0.696～0.754)，見圖3，說明該列線圖模型具有良好的精準性和區分性。

3 討 論

在中樞神經系統中，鐵是許多代謝過程和胺能神經遞質合成的輔助因子。從胎兒期到青少年期，鐵對大腦發育起著重要作用，血腦屏障調節腦內鐵的濃度[10]。多年來，缺鐵及其引起的貧血是世界上最重要的公共衛生問題之一[11]。鐵是兒童生長發育所必需的營養素，缺鐵通常隨著時間的推移而緩慢發展，可能沒有癥狀或臨床表現明顯。一旦鐵儲備完全耗盡，鐵進入組織的能力就會下降，導致癥狀性貧血[12]。缺鐵會擾亂多個器官的功能，導致生長和行為異常、智力低下、體溫調節改變、身體機能受損和免疫功能障礙[13]。缺鐵還與兒童的神經系統問題有關，包括生長障礙、神經發育遲緩、腦卒中、屏氣發作、假性腦瘤和認知功能受損。鐵會影響涉及DNA、RNA和單胺類代謝的酶反應，以及神經遞質的產生和功能。因此，缺鐵會導致腦內鐵代謝、髓鞘形成和神經遞質活性異常[14-15]。由于嬰兒期的高生長率及牛奶或母乳中的鐵含量約為1 mg，導致嬰兒鐵的需求量較大，鐵維持困難，因此極易患缺鐵性貧血[16-17]。缺鐵最重要的癥狀是蒼白，尤其是結膜和手掌。在輕度到中度缺鐵的情況下，會出現易怒和異食癖。當血紅蛋白水平低于50 g/L時，易激惹和食欲下降將成為該病的特征，出現心動過速和心臟擴張，通常還會聽到收縮期雜音[18]。缺鐵還會影響神經功能，影響注意力、準確性、警覺性和學習水平。因此，關注小兒是否缺鐵在成長過程中非常重要。

圖1 預測小兒營養缺鐵性貧血的列線圖風險模型

圖2 小兒營養缺鐵性貧血的列線圖風險模型的驗證

圖3 列線圖模型預測小兒營養缺鐵性貧血的ROC曲線

表2 小兒營養缺鐵性貧血多因素Logistic回歸分析結果

通過數據分析發現，小兒營養缺鐵性貧血與性別、生產方式、喂養方式無關，與年齡、孕周、育兒教育、成長環境、偏食有關。本研究通過Logistic回歸分析得出，孕周<37周、無育兒教育、農村成長和偏食均是小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素。Reina等[19]在多變量集合模型中發現，兒童年齡可預測貧血和嚴重貧血，與本研究結果一致。本研究得出母乳喂養、人工奶粉喂養和混合喂養對小兒營養缺鐵性貧血沒有影響。可能是由于健康、足月、母乳喂養的嬰兒通常有足夠的鐵儲備，加上母乳中的少量鐵，使嬰兒在6個月之前鐵充足[20]。而人工奶粉喂養的嬰兒因奶粉中含有鐵。因此喂養方式對小兒缺鐵沒有影響。小兒偏食可能導致營養搭配不均衡，喜愛的食物可能鐵含量不足，會導致小兒營養缺鐵性貧血。本研究結果發現，小兒的成長環境對營養缺鐵性貧血也有影響，這可能是由于地區的經濟發展水平、貧富差距、生活水平及營養狀況等不同導致的。吳婷婷等[21]發現，農村地區的小兒及早產的嬰幼兒更易患中重度缺鐵性貧血。本研究基于孕周、育兒教育、成長環境和偏食等4項小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素，建立列線圖模型，并且進行驗證，結果顯示本研究的列線圖預測模型具有很好的預測能力，同時使用Bootstrap 內部驗證法對小兒營養缺鐵性貧血的列線圖模型進行驗證，C-index指數為0.725(95%CI0.696～0.754)，說明該列線圖模型具有良好的精準性和區分性。

綜上所述，小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素包括孕周<37周、無育兒教育、農村成長和偏食。治療缺鐵性貧血的有效方法是攝入足量的鐵[22]。根據以上危險因素針對性地采取相關預防措施，盡量在經濟允許的范圍內，給予小兒所需的營養，改善小兒偏食的問題，對家長進行育兒知識的普及教育等。同時根據小兒營養缺鐵性貧血的獨立危險因素可以幫助臨床進行有效的治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

羅丹：課題設計，設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；劉影：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；雷媛：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；張楠：進行統計學分析