早期食管癌患者食管ESD后局部豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴灑對食管狹窄的預防效果

吳宏博，欒兆輝，覃語思，陳瑤，李敏，彭貴勇

陸軍軍醫大學第一附屬醫院

食管癌是常見消化系統腫瘤疾病，食管內鏡黏膜下剝離術(ESD)為其有效干預方法之一，然而其術后可導致食管狹窄的問題，嚴重影響了患者的生存質量[1-2]。術后支架置入有助于食管癌術后食管狹窄的預防，然而其長期效果較差。預防性球囊擴張、口服抗纖維化藥物等在其中應用亦較多，其中糖皮質激素在其中的應用已被認可，然而其長期服用并發癥較多[3-4]。食管癌術后狹窄的預防仍是目前亟待解決的醫療難題。曲安奈德屬于類固醇激素，近年來常常被應用于預防食管ESD術后狹窄，但曲安奈德為液體狀，無法長時間停留在創面，單次噴灑效果欠佳。研究[5]顯示，豬纖維蛋白原在臨床止血、組織修復黏合、緩解纖維化導致的手術黏連等方面具有重要作用，它通過激活劑激活后變成凝膠狀，可黏附在創口面，不良反應較少，且能在1～2周后自行溶解。凝膠狀的豬纖維蛋白原作為載體，可攜帶曲安奈德使其長時間黏附在創面，發揮持久抗炎作用，豬纖維蛋白原還可緩慢釋放黏膜修復所需生長因子，這對減少術后瘢痕形成，預防食管狹窄有重要的意義。本研究觀察了早期食管癌患者食管ESD后局部豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴灑對食管狹窄的預防效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2019年6月于陸軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科接受食管ESD[6]治療的早期食管癌患者40例。納入標準：①年齡35～85歲；②有食管癌早期病史；③病變剝離范圍>75%食管環周、縱向長度>40 mm。排除標準：①合并其他食管疾病患者；②合并淋巴結轉移患者；③心肺功能嚴重不全患者；④合并全身麻醉及手術禁忌癥患者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神狀態異常無法配合完成相關治療和檢測患者。根據食管ESD后創面處置方式不同分為觀察組和對照組，每組20例。觀察組男14例、女6例，年齡(60.48±14.18)歲，病變部位位于食管上段2例、中段10例、下段8例；對照組男16例、女4例，年齡(60.85±13.22)歲，病變部位位于食管上段3例、中段11例、下段6例；觀察組和對照組性別、年齡、病變部位等基線資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準，患者均自愿入組并簽署了知情同意書。

1.2 豬纖維蛋白原與曲安奈德懸浮液給予方法 觀察組在食管ESD手術完成時于吻合口前壁噴灑豬纖維蛋白原+曲安奈德懸浮液，切口消毒清理后再次噴灑豬纖維蛋白原與曲安奈德懸浮液，藥物具體用量嚴格參照說明書指導進行，縫合切口，完成手術。對照組創面不給予特殊處理。術后常規置入金屬支架，并在術后8周取出支架。兩組術后均采用常規的抑酸、補液、抗感染、口服激素等治療。

1.3 兩組患者術后食管狹窄發生率計算 術后3個月時，使用9.8 mm奧林巴斯GIF-H260胃鏡檢測兩組患者術后發生食管狹窄情況，胃鏡能通過食管手術區判定為未發生食管狹窄，不能通過食管手術區判定為發生食管狹窄，計算食管狹窄發生率。食管狹窄發生率=發生食管狹窄患者例數/患者總例數×100%。

1.4 兩組患者術后吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發癥和滿意度觀察 兩組患者術后均門診或電話隨訪至少3個月，觀察兩組治療和隨訪期間吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發癥發生情況，吞咽困難程度以Atkinson分級[7]標準進行評價。術后3個月時，采用電子滿意度評價器評價患者對手術預后滿意度，評價選項包括非常滿意、滿意、一般和不滿意，計算總體滿意度。總體滿意度=(非常滿意患者例數+滿意患者例數)/患者總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS24.0統計軟件。計數資料比較用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后食管狹窄發生率比較 觀察組和對照組分別有1例和6例患者發生了術后食管狹窄，觀察組術后食管狹窄發生率為5.00%(1/20)，對照組術后食管狹窄發生率為30.00%(6/20)，兩組相比，P<0.05。

2.2 兩組患者術后吞咽困難、胸痛、反流、感染等其他并發癥比較 觀察組吞咽困難Atkinson分級0級17例、1級2例、2級1例、3級0例、4級0例，對照組吞咽困難Atkinson分級0級6例、1級2例、2級7例、3級5例、4級0例，兩組相比，P<0.05。觀察組胸痛、反流、感染等并發癥發生例數分別為1、0、0例，并發癥發生率為5%；對照組胸痛、反流、感染等并發癥發生例數分別為1、1、1例，并發癥發生率為15%；兩組胸痛、反流、感染等其他并發癥發生率相比，P>0.05。

2.3 兩組總體滿意度比較 觀察組非常滿意10例、滿意8例、一般2例、不滿意0例，總體滿意度為90.00%(18/20)，對照組非常滿意4例、滿意7例、一般7例、不滿意2例，總體滿意度為55.00%(11/20)，兩組總體滿意度相比，P<0.05。

3 討論

食管癌主要通過食管上皮惡性腫瘤發展形成，其發病率較高，病情嚴重，患者死亡率亦較高，預后較差[8]。食管癌患者的治療中，食管ESD治療可明顯縮短患者住院時間、減少患者痛苦、提高患者生存質量，并可在一定程度上減少并發癥的發生，然而其術后黏膜缺損可引發食管狹窄現象[9]。黏膜上皮愈合延遲、肌層萎縮，導致肌成纖維細胞分泌的膠原纖維過度沉積，以及肌成纖維細胞和膠原纖維的收縮效應等均可導致術后食管狹窄的發生，從而影響患者的吞咽功能并降低患者生存質量[10]。本研究關注食管ESD術后食管狹窄和吞咽困難狀況，研究結果顯示，一般情況下，ESD術后食管狹窄的發生率可高達30%，而吞咽困難Atkinson分級為2、3級患者比例亦較高，其術后食管狹窄發生率較高，患者吞咽功能亦受到明顯影響，出現吞咽困難癥狀。我們認為，預防ESD術后食管狹窄問題是其治療中的重要環節之一。

ESD術后食管狹窄的預防中，支架置入應用較多，球囊擴張亦被部分研究證實有效，抗纖維化藥物等也在其中有所應用，然而各種術后食管狹窄預防復發均有其局限性，導致預防效果欠佳[11-12]。尋找更安全有效的ESD術后食管狹窄的預防方案十分必要。糖皮質激素在食管狹窄預防中的應用較多，可抑制細胞有絲分裂和DNA合成，從而抑制瘢痕內成纖維細胞增生，并可增加膠原酶活性，促進膠原降解和抑制膠原合成，此外亦可通過影響糖和蛋白質的代謝而抑制瘢痕內血管增生，其在食管瘢痕狹窄預防中應用效果亦較好[13-14]。HASHIMOTO等[15]最早采用ESD術后創面局部多次注射曲安奈德來預防食管狹窄,雖取得良好治療效果,但該法需反復內鏡下操作,過程較為繁瑣。也有研究[16]表明，單次曲安奈德注射可預防食管ESD術后狹窄，但注射不當也會引起固有肌層損傷，導致出血、穿孔及縱膈膿腫等并發癥[17]。纖維蛋白黏合劑常用于手術止血以及組織支持，其中豬血提取制成的豬纖維蛋白黏合劑來源易得，成本較低，其中的纖維蛋白膠生物相容性良好，可定向緩釋且無毒性，可作為多種藥物緩釋載體[18]。因此，其與曲安奈德等糖皮質激素聯合應用可作為其緩釋載體，緩解藥物釋放，延長藥物作用時間。因此，本研究將豬纖維蛋白原與曲安奈德混合制成混懸液，用于食管癌ESD術后創面處理，觀察了其術后食管狹窄預防效果，結果顯示，相對于未進行特殊創面處理的ESD術后患者，豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液用于ESD術后創面處理可有效降低其術后食管狹窄的發生率，提高術后吞咽困難Atkinson分級為0級、1級患者比例，并降低吞咽困難Atkinson分級為2、3級患者比例，且其術后胸痛、反流、感染等并發癥發生較少，僅有1例患者出現輕微胸痛。我們認為，ESD術后使用豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液處理創面，其術后食管狹窄預防效果良好且安全性良好，可有效降低術后吞咽困難發生風險。我們分析其作用機制可能是，曲安奈德多重機制預防術后瘢痕增生狹窄基礎上，豬纖維蛋白原不但發揮手術止血以及組織支持效果，亦可作曲安奈德緩釋載體，緩解藥物釋放，延長藥物作用時間，藥物可于局部組織中維持長時間的較高濃度，可在一定程度上減輕不良反應的同時，促使曲安奈德取得更佳治療效果，從而安全有效地預防食管狹窄和吞咽困難的發生，提高患者生存質量，提高患者的滿意度，使其更積極主動配合后續相關治療。

綜上所述，早期食管癌患者食管ESD術后應用豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液噴涂創面可有效預防術后狹窄，緩解患者吞咽困難情況，提高患者生存質量，改善患者滿意度，且其安全性良好，是ESD術后狹窄安全有效預防方案，可在臨床推廣應用。然而本研究的樣本量較小，術后觀察時間亦較短，而術后吞咽困難、患者滿意度評價等亦可能帶有一定的主觀性，因此，需進行更大樣本量和更長時間的觀察研究以證實豬纖維蛋白原+曲安奈德混懸液在食管ESD術后狹窄預防中的應用價值和安全性。