1例乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的診斷及治療

陳珊珊，張潔莉，王婷婷，臧愛民，李玉苗，楊華

河北大學(xué)附屬醫(yī)院/河北省腫瘤放化療機(jī)制與規(guī)程研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北保定071000

研究[1]顯示，全球女性乳腺癌發(fā)病率逐年上升，基于早期篩查意識(shí)的提升及規(guī)范化診療的廣泛開展，其五年生存率亦呈上升態(tài)勢(shì)，乳腺癌患者的生存期得到顯著延長，隨之而來的是罕見乳腺癌轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率的增加，其中包括乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移。目前脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移在臨床中并不多見，臨床醫(yī)師缺乏預(yù)防性眼部篩查意識(shí)，故乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移檢出率較低，漏診及誤診時(shí)有發(fā)生。FENTON等[2]對(duì)68例無視覺癥狀的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了眼部篩查，發(fā)現(xiàn)無癥狀脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5.8%。另外有研究[3]證實(shí)，乳腺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在眼部轉(zhuǎn)移出現(xiàn)之后將大大提高，一旦出現(xiàn)眼部不適等視覺癥狀，多數(shù)患者腫瘤已經(jīng)處于晚期，預(yù)后通常不佳。因此，早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移并及時(shí)診治，多可有效控制疾病進(jìn)展。本研究回顧性分析了1例乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的有效診斷及治療方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料分析

患者女，2018年10月17日因“間斷干咳伴胸悶、氣短1月”就診于我院，入院后主訴頭暈、雙眼視物不清。視力檢查：右眼0.6，左眼1.0。雙眼及附屬器超聲回報(bào)：右眼球球壁后上部局部眼球壁增厚，范圍約1.20×1.10 cm。眼部光學(xué)相干斷層掃描(OCT)回報(bào)：右眼視盤神經(jīng)上皮層部分脫離。患者2014年5月16日因“右乳腫物”于外院行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理顯示為浸潤性乳腺癌，Ⅱ～Ⅲ期，乳頭、基底均未見癌累及，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌(0/12)，HER2(+)、ER(90%，強(qiáng)陽性)、PR(70%，強(qiáng)陽性)、Ki-67(+，30%)?；颊咝g(shù)后接受TA(表柔比星+紫杉醇)方案輔助化療6周期(末次化療時(shí)間2014年10月)，后定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。入院后進(jìn)行PET-CT和頭顱增強(qiáng)核磁檢查。PET-CT回報(bào)：右乳腺癌改良根治術(shù)后改變，雙肺轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(雙側(cè)肱骨上端、右側(cè)肩胛骨、胸骨、左側(cè)第5后肋、部分胸腰椎、骨盆及右側(cè)股骨上端顯像劑攝取增高)，右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，縱隔、雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸腔積液，心包積液。頭顱增強(qiáng)核磁回報(bào)：右側(cè)放射冠及雙側(cè)小腦半球多發(fā)強(qiáng)化小結(jié)節(jié)。結(jié)合患者病情及影像學(xué)檢查，完善診斷為：右乳腺癌改良根治術(shù)后右眼脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、雙肺轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、縱膈及雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右眼繼發(fā)視網(wǎng)膜脫落。

患者于2018年11月30日起接受多西他賽120 mg單藥化療2周期(每21天為1周期)，癥狀無緩解，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定。2019年1月4日開始行放療，臨床靶區(qū)(CTV)為全腦，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV外擴(kuò)0.3 cm，處方劑量為95%PTV 30 Gy/10次。放療后患者視物不清和頭暈癥狀改善。行第3周期多西他賽化療后復(fù)查視力：右眼0.2，左眼0.8。雙眼及附屬器超聲回報(bào)：右眼球壁局限性增厚。OCT回報(bào)：右眼顳上方色素上皮扁平實(shí)性隆起，黃斑區(qū)神經(jīng)上皮漿液性脫離。繼續(xù)予第4、5周期多西他賽單藥化療，復(fù)查雙眼及附屬器超聲回報(bào)：右眼視神經(jīng)盤表面可見膜片狀強(qiáng)回聲(范圍約0.34×0.32 cm)，視網(wǎng)膜未見明顯脫離。繼續(xù)予第6、7周期多西他賽單藥化療，患者主訴視物模糊癥狀改善，復(fù)查雙眼及附屬器超聲回報(bào)：右眼視神經(jīng)盤處可見膜狀強(qiáng)回聲(范圍約0.34×0.34 cm)，略突入玻璃體內(nèi)，視網(wǎng)膜未見脫離。目前患者一般狀況良好，眼部癥狀有所緩解，仍在隨訪中。

2 討論

研究[4]表明，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者確診的平均年齡在46歲左右，且原發(fā)腫瘤中乳腺癌占比最高(86%)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來乳腺癌患者生存時(shí)間顯著延長，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也隨之增加。其中，部分隱匿性乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者因?yàn)楹鲆暳搜鄄繖z查，導(dǎo)致漏診及誤診，延誤治療。乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者多表現(xiàn)為視力下降、視物變形、復(fù)視、疼痛等癥狀。KREUSEL等[5]回顧分析了46例乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)約32%的患者首發(fā)癥狀為視力下降。本例患者發(fā)病年齡49歲，首發(fā)癥狀也表現(xiàn)為視力下降。

KREUSEL等[5]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移發(fā)生在乳腺癌確診后平均42.4個(gè)月，67%的患者在確診脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)了肺、肝及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多處轉(zhuǎn)移。有研究[3]表明，乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移前后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率由6%上升至28%。KUHN等[6]構(gòu)建了乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移小鼠模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移可能有助于腫瘤細(xì)胞通過眼部血管系統(tǒng)及視神經(jīng)轉(zhuǎn)移至大腦。因此，乳腺癌患者發(fā)生脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的同時(shí)可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，有必要完善頭顱CT、核磁共振檢查。本例患者首先通過眼部超聲檢查等明確眼底占位，考慮不除外脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步完善PET-CT及頭顱核磁增強(qiáng)確診了腦、肺等部位的癌轉(zhuǎn)移，但均未發(fā)現(xiàn)眼底占位性病變，提示PET-CT及核磁共振檢查可能對(duì)于脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的診斷并不敏感。因病例較少，目前尚未見相關(guān)研究，但通過此病例我們認(rèn)為臨床中有必要對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)患者進(jìn)行針對(duì)眼部的問診及眼部常規(guī)篩查，早發(fā)現(xiàn)、早治療有利于改善患者遠(yuǎn)期獲益。

目前臨床常用的眼部檢查手段包括：眼底鏡和裂隙燈檢查、眼底熒光血管造影(FFA)、眼底自發(fā)熒光檢查(FAF)、OCT、吲哚菁綠眼底血管造影(ICGA)、眼部超聲、眼部CT/MRI、眼轉(zhuǎn)移灶活檢等。眼底鏡和裂隙燈檢查作為最簡(jiǎn)便、常規(guī)的眼底檢查方式常作首選。FFA是有創(chuàng)檢查，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移灶在靜脈延遲期表現(xiàn)為強(qiáng)熒光。FAF和OCT一般在全身狀況不佳、難以耐受ICGA的患者身上應(yīng)用。OCT檢查?？梢姷揭暰W(wǎng)膜增厚及視網(wǎng)膜脫離。在脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者中，F(xiàn)AF聯(lián)合ICGA檢查在病灶處可見特征性點(diǎn)狀或針尖樣強(qiáng)熒光分布。轉(zhuǎn)移性腫瘤早期多沿視神經(jīng)兩側(cè)的脈絡(luò)膜呈浸潤性生長、彌漫性增厚，不穿破玻璃體膜，因此眼部超聲可見眼底后極扁平形、圓形或不規(guī)則占位，呈灰黃或灰白色，回聲不均，血供豐富。眼部CT和MRI檢查可以分別用來評(píng)估眼眶漏斗復(fù)雜骨緣結(jié)構(gòu)和眶內(nèi)軟組織結(jié)構(gòu)。眼轉(zhuǎn)移灶的活檢雖然是診斷乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，但有嚴(yán)格的適應(yīng)證，要求病灶厚度<2 mm，同時(shí)造成視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)<4%[7]。有些學(xué)者提倡穿刺活檢以提高診斷，不過考慮到存在腫瘤細(xì)胞沿穿刺孔道播散的可能，同時(shí)有造成眼底出血等其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，未推廣應(yīng)用。我們選擇通過結(jié)合本患者既往乳腺癌病史、患者眼部常規(guī)檢查、眼底鏡檢查、OCT及眼部超聲檢查結(jié)果明確影像學(xué)改變，確定了乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的診斷。

目前對(duì)于乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者的治療通常根據(jù)乳腺癌原發(fā)灶情況、眼轉(zhuǎn)移情況及全身狀況選擇合適的治療方法。全身治療方法包括化療及內(nèi)分泌治療，局部治療方法包括放射治療、玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗、激光光凝治療、光動(dòng)力療法和眼球摘除。乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移對(duì)全身化療方案敏感的報(bào)道尚不多見，BRINKLEY等[8-9]應(yīng)用全身化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移對(duì)化療的反應(yīng)與其他轉(zhuǎn)移部位同樣敏感，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移對(duì)細(xì)胞毒性藥物治療的反應(yīng)率為65%[3]。但關(guān)于脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌全身化療的方案仍缺乏大樣本研究，并且其敏感性的評(píng)估依賴于對(duì)眼部轉(zhuǎn)移灶的活檢及免疫組化檢測(cè)，臨床可實(shí)行性有待提高。內(nèi)分泌治療亦如此，MANQUEZ等[10]的研究中，17例雌激素受體陽性的乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療后，59%患者反應(yīng)顯著。研究[11]報(bào)道了1例乳腺癌脈絡(luò)膜及肝臟轉(zhuǎn)移患者經(jīng)長春瑞濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療4周后，眼部癥狀明顯改善，肝內(nèi)病灶顯著縮小的病例。KOSMAS等[12]則針對(duì)1例脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者應(yīng)用多西他賽+米托蒽醌+激素治療18周，獲得了27個(gè)月的完全緩解。RAYMOND[13]對(duì)脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了眼部的局部放療，并長期口服來曲唑維持治療，患者無病生存時(shí)間達(dá)9.5年。國內(nèi)亦有相關(guān)病例報(bào)道，李志剛[14]報(bào)道了1例晚期乳腺癌眼轉(zhuǎn)移、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，予18周多西他賽+環(huán)磷酰胺治療后，眼內(nèi)及肝臟病灶完全消失。周宗枚等[15]對(duì)3例乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用PAF/PAMF方案治療2～4周期后，獲得了2～3個(gè)月的疾病穩(wěn)定。本例患者采用了多西他賽單藥化療7個(gè)周期后，眼部癥狀明顯緩解，同樣證明了全身化療對(duì)脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的有效性。多西他賽作為細(xì)胞周期特異性藥物，可將細(xì)胞阻滯在G2期和M期，對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞分裂作用顯著。多西他賽屬半合成紫杉醇，在穩(wěn)定微管作用方面更優(yōu)于紫杉醇，且過敏反應(yīng)發(fā)生率更低，因此被廣泛推薦用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥多西他賽治療一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著，有效率可達(dá)23%～65%，故而本例患者選擇多西他賽單藥化療作為治療方案。

如果脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移對(duì)全身化療不敏感或患者無法耐受化療藥物，出現(xiàn)視覺癥狀或進(jìn)一步加重，則應(yīng)采用或聯(lián)用局部治療。由于脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌具有放射敏感性，因此體外放射治療是最常用的局部治療方法，放射治療反應(yīng)率可達(dá)63%～84%，視力改善明顯[16]。放射治療分為傳統(tǒng)的體外放射治療(遠(yuǎn)距離放射)和質(zhì)子束放射治療(近距離放射)，兩種方式的選擇取決于病灶大小和患者的預(yù)期壽命。隨著患者生存時(shí)間延長，接受傳統(tǒng)體外放射治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚紅斑、虹膜新生血管形成、結(jié)膜炎、白內(nèi)障以及視網(wǎng)膜放射性病變等一系列并發(fā)癥?；仡櫺匝芯縖16]統(tǒng)計(jì)，接受質(zhì)子束放射治療患者的并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)體外放射治療低29%。本例患者于化療2周期后加用局部體外放射治療，放療后患者視物不清癥狀明顯改善。局部治療還包括玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單克隆抗體，相較于全身治療其有效率更高，不良反應(yīng)更小。貝伐珠單抗通過與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合而抑制腫瘤血管生成，使轉(zhuǎn)移灶縮小、視網(wǎng)膜下滲出減少，可有效改善視物模糊，防止視力喪失。近來有幾項(xiàng)病例[17-18]報(bào)告了應(yīng)用玻璃體腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性脈絡(luò)膜癌的方法，結(jié)果令人鼓舞，其中HALEY等[17]在局部應(yīng)用玻璃體腔內(nèi)注射貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)用卡培他濱+曲妥珠單抗的全身治療，患者視力明顯改善，眼底轉(zhuǎn)移灶縮小，隨診8個(gè)月后患者狀態(tài)良好。近年來有關(guān)光動(dòng)力療法治療眼部轉(zhuǎn)移癌的研究正在開展，其原理是通過激光活化光敏藥物，引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，通過單態(tài)氧的細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞。小樣本研究[19]證明，光動(dòng)力療法治療脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的有效率約為78%，其主要不良反應(yīng)有光過敏反應(yīng)、局部暫時(shí)反應(yīng)性水腫等。激光光凝療法也是乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的局部治療手段之一，但目前臨床應(yīng)用較少，且可能導(dǎo)致視力永久性下降，故此方法仍有待改進(jìn)。眼球摘除僅限用于腫瘤侵犯較廣、繼發(fā)青光眼疼痛難忍且視力喪失的患者，此手術(shù)會(huì)嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，且大都預(yù)后不良。

乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后多不理想。FREEDMAN等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，1、2期乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為873 d，3、4期患者中位生存時(shí)間明顯縮短，僅為139 d，乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移患者的總體中位生存時(shí)間為314 d。因此，在臨床上結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)能力，應(yīng)盡量對(duì)高?；颊哌M(jìn)行眼部轉(zhuǎn)移的排查，或?qū)⒑?jiǎn)便易行的眼底鏡和超聲檢查納入初診及隨訪過程，爭(zhēng)取對(duì)無癥狀脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以期延長患者生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生隨著乳腺癌發(fā)病率的增高及患者生存期的延長亦有攀升的趨勢(shì)，應(yīng)警惕乳腺癌患者眼部轉(zhuǎn)移的發(fā)生，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在初診及隨訪期間可有選擇性的考慮完善眼部檢查，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診治。乳腺癌脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移治療方案的選擇，可考慮在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用局部治療，可明顯改善眼部癥狀，有效延緩疾病進(jìn)展并提高患者的生活質(zhì)量。