中國醫用99Mo及99Mo-99Tcm發生器的發展

吳宇軒，梁積新，羅志福

中國原子能科學研究院 同位素研究所, 北京 102413

99Tcm(T1/2=6.0 h)是目前核醫學臨床診斷使用最為廣泛的放射性核素，全球每年約有4 000萬人次使用99Tcm藥物進行核醫學顯像診斷，占全世界核醫學診斷用放射性核素總量的70%左右。99Tcm主要由其母體核素99Mo(T1/2=65.9 h)衰變得到，通常由99Mo-99Tcm發生器獲得。99Mo-99Tcm發生器類型主要包括色譜發生器、凝膠發生器、萃取發生器、電化學發生器等[1]。全球商業化的99Mo-99Tcm發生器有色譜型發生器和凝膠型發生器，前者通常以高比活度裂變99Mo(235U(n,f)99Mo，>370 TBq/g(以Mo計))為原料，而后者一般以低比活度堆照99Mo(98Mo(n,γ)99Mo，37～74 GBq/g(以Mo計))為原料。相對而言，裂變型色譜99Mo-99Tcm發生器具有柱體積小、99Tcm淋洗峰窄、99Tcm洗脫效率高、99Tcm比活度高等優勢，在臨床上的使用更為廣泛。裂變型色譜99Mo-99Tcm發生器的原料裂變99Mo由反應堆輻照高濃鈾(highly enriched uranium，HEU，235U富集度高于90%)或低濃鈾(low enriched uranium，LEU，235U富集度低于20%)靶件生產，是99Mo的主要來源。由于HEU的使用受到《核不擴散條約》的控制，在2010年4月，美國和其他46個國家簽署了逐步停止HEU民用使用以減少核擴散的協議[2]，當前世界各國裂變99Mo的HEU生產技術向LEU轉化[3]。根據聯合國經濟合作與發展組織(Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD)核能機構(Nuclear Energy Agency, NEA)《Supply of Medical Radioisotopes Series》報告，2020年全球99Mo的需求量約為10 000 Ci/周(預刻度時間為6 d，1 Ci=3.7×1010Bq，下同)，主要由澳大利亞ANM(ANSTO Nuclear Medicine)、阿根廷CNEA(the Argentine Comision Nacional de Energía Atómic)、荷蘭Curium(Curium Pharma)、比利時IRE(Institut National des Raioéléments)、南非NTP(Nuclear Technology Products)、俄羅斯ROSATOM(the State Atomic Energy Corporation)等供應商供應，全球用于裂變99Mo生產的輻照設施列于表1[4-5]。在未來十年內，隨著HFR、BR-2、LVR-15、RIAR、KARPOV、RA-3等反應堆相繼關停，國際市場上99Mo供應能力下降，仍存在99Mo斷供風險。為應對未來99Mo短缺局面、保證99Mo穩定供應，國內外正積極開展基于現有反應堆或擬新建的99Mo生產技術和基于加速器的99Mo生產技術研究。我國在20世紀60年代末開始進行醫用99Mo及99Mo-99Tcm發生器研制工作，并相繼建成了裂變99Mo及裂變型99Mo-99Tcm發生器、堆照99Mo及凝膠型99Mo-99Tcm發生器生產線，滿足國內核醫學需求。

表1 全球用于裂變99Mo生產的輻照設施[4-5]Table 1 Global irradiators for production of fission 99Mo[4-5]

1 99Mo發展歷程

1.1 反應堆生產有載體99Mo

中國原子能科學研究院(簡稱原子能院)在20世紀60年代利用重水反應堆輻照光譜純天然MoO3生產有載體99Mo用于第一代色譜型99Mo-99Tcm發生器的制備[6]88。

20世紀80年代，中國核動力研究設計院(簡稱核動力院)利用高通量工程試驗堆(High Flux Engineering Test Reactor，HFETR)輻照MoO3靶生產有載體99Mo用于凝膠型99Mo-99Tcm發生器的研制[7]；中國工程物理研究院(簡稱中物院)利用300號堆開展放射性同位素的制備技術研究，輻照天然MoO3制備有載體99Mo用于制備色譜型99Mo -99Tcm發生器[8]。

利用反應堆輻照天然MoO3靶生產99Mo，輻照靶件易于溶解，產生的放射性廢物量少，但由于核反應98Mo(n,γ)99Mo熱中子俘獲截面僅為0.13×10-28m2，得到99Mo的產量低，且由于有鉬載體存在，99Mo比活度低(1～2 Ci/g)，所制成的99Mo-99Tcm發生器體積大、淋洗液體積大、淋洗液中99Tcm放射性濃度低。此種方法適于小規模生產99Mo，有無大規模生產99Mo的必要需視對Mo具有高吸附容量和選擇性的99Mo-99Tcm發生器技術的解決程度而定。

1.2 反應堆生產裂變99Mo

原子能院在20世紀70年代開始裂變99Mo的制備研究工作，采用235U豐度為10%的UO2彌散體靶件生產裂變99Mo[6]43-45。1984年，原子能院用氧化鋁色層法從49-2泳池反應堆(49-2 Swimming Pool Reactor, 49-2 SPR)輻照后的UO2靶件(235U豐度為10%)中提取99Mo，99Mo的回收率約為80%，對95Zr、95Nb、106Ru、141+144Ce、89Sr等裂變核素有較好的去污效果，可用于大規模提取裂變99Mo[9]。同時為保證裂變99Mo具有較高純度和回收率、實現裂變99Mo快速分離，采用氧化鋁-陰離子交換雙柱色層法，使得從235U裂變產物中分離99Mo的化學分離時間從12～14 h縮短至3～4 h，單次99Mo處理量從1～3 Ci增至5～10 Ci，化學回收率約為50%～55%[10]。

1989年，原子能院開展了從高濃鈾靶件生產裂變99Mo的工藝研究[11]，模擬處理堆產額為500 Ci99Mo的高濃鈾U-Al合金靶件，用NaOH+NaNO3混合堿溶液溶解后，經過濾、氧化鋁色層法粗分離99Mo、陰離子交換法與活性炭柱色層法純化99Mo后，99Mo的總回收率為65%～75%，I、Ru和Zr的總去污因子分別約為1.5×105、2.5×104和1.5×105，工藝流程示于圖1。

1990年，原子能院在高濃鈾靶件生產裂變99Mo的示蹤研究基礎上，開展了鈾靶溶解、溶液微孔過濾、酸化等工藝條件研究，并利用玻璃設備進行235U富集度為10%的U-Mg彌散體靶件和棒狀貧鈾U-Al合金靶件生產居里級99Mo的分離、純化及廢氣處理等全流程工藝研究。此次實驗與高濃鈾靶件生產裂變99Mo示蹤實驗結果基本一致，99Mo全流程的化學回收率為65%～73%，99Mo產品的核純度可達到國際藥典規定的制備99Mo-99Tcm發生器的γ核素純度要求，為熱室內百居里級高濃鈾靶件生產裂變99Mo奠定了良好的基礎[12]。

圖1 高濃鈾U-Al合金靶件生產裂變99Mo模擬工藝流程圖Fig.1 Simulated process for production of fission 99Mo using HEU U-Al alloy target

1995年，原子能院完成高純醫用裂變99Mo生產工藝研究，解決了從輻照過的高濃235U靶件中提取裂變99Mo的一系列關鍵問題，建立了以高濃鈾U-Al合金靶件生產百居里級裂變99Mo生產線，包括裂變99Mo分離純化工藝、密閉生產系統和在線測量系統，裂變99Mo批產量達到100～200 Ci，裂變99Mo生產工藝流程示于圖2[7, 13-14]。

圖2 原子能院裂變99Mo生產工藝流程[13]Fig.2 Production process for fission 99Mo at CIAE[13]

20世紀90年代，中外學者開始著眼于可生產99Mo、131I、89Sr的醫用同位素反應堆(Medical Isotope Production Reactor, MIPR)。核動力院于1994年開展MIPR生產99Mo的提取與純化工藝研究，2000年開始反應堆初步設計和1∶1燃料輸送與放射性核素提取回路臺架設計，開發設計了功率為200 kW的 MIPR(系統示意圖示于圖3[15])，以100 L235UO2(NO3)2溶液作為反應堆運行燃料，同時也作為生產99Mo等醫用同位素的靶件。該堆穩定運行24 h，可生產約2 000 Ci99Mo，年產能可達100 000 Ci[16]。2003年核動力院經1∶1臺架試驗驗證工藝可行，并于2005年完成1∶1熱工臺架驗證實驗，此后仍不斷完善反應堆設計及99Mo等醫用同位素提取工藝[15]。

圖3 MIPR系統示意圖[15]Fig.3 Schematic diagram of MIPR system[15]

2005年，中物院報道了從輻照過的金屬鈾(235U富集度為95%)中分離99Mo[17]。金屬鈾在中子注量率為2×1013cm-1·s-1輻照后冷卻5～7 d，用濃硝酸溶解，經Fe(OH)3沉淀、酸化、氧化鋁柱、717號陰離子樹脂柱和滲銀活性炭柱等分離純化得到99Mo產品，工藝流程圖示于圖4。該工藝所得產品中總α雜質含量滿足要求，但γ雜質含量偏高，尚需進一步優化。

圖4 中物院從輻照金屬鈾靶中提取99Mo工藝流程Fig.4 Process for recovering 99Mo from irradiated uranium metal target

圖5 MIPR模擬燃料溶液提取 及分離鉬和碘流程圖[18]Fig.5 Process for extraction and separation of Mo and I from simulated MIPR fuel solution[18]

自2014年以來，原子能院相繼開展了電沉積LEU UO2靶件、LEU鈾箔靶件制備千居里級裂變99Mo的工藝研究[14,19-22]。2016年，原子能院完成了電沉積LEU UO2靶件制備裂變99Mo的工藝研究，工藝流程示于圖6。如圖6所示，靶件用硝酸溶解，再經α-安息香肟(α-BO)沉淀、AG1-X8陰離子樹脂交換柱和活性炭色層柱分離純化后，99Mo的回收率大于65%，99Mo產品中雜質含量滿足要求[23]。2019年，原子能院先后完成了LEU鈾箔靶件制備裂變99Mo工藝設備箱室外、箱室內調試試驗，并于2020年4月完成LEU鈾箔靶件制備99Mo居里級驗證實驗，所得99Mo產品質量滿足藥典標準。當前原子能院正致力于LEU鈾鋁合金靶件生產千居里級裂變99Mo關鍵技術攻關，現已突破了靶件制備、靶件溶解、99Mo分離純化及尾氣處理等關鍵工藝，完成了99Mo制備工藝系統安裝、調試，下一步將進行居里級驗證實驗。

圖6 電沉積LEU UO2靶件生產99Mo工藝流程Fig.6 Process for production of 99Mo using electroplating LEU UO2 target

近年來中物院從俄羅斯引進99Mo生產技術，采用中國綿陽研究堆(China Mianyang Research Reactor, CMRR)輻照高濃鈾靶件生產裂變99Mo，現正在進行設備、工藝調試以及生產準備，即將正式投入生產，屆時批產量50 Ci，年產能約2 000 Ci[14]。

2020年，中國科學院上海應用物理研究所提出從熔鹽堆的LEU燃料中提取裂變99Mo，99Mo生產系統如圖7所示，2 MW 熔鹽堆每天可提取1 345 Ci99Mo(預刻度時間6 d)[24]。

圖7 2 MW熔鹽堆99Mo生產系統[24]Fig.7 2 MW molten salt reactor for 99Mo production[24]

目前，全球范圍內裂變99Mo低濃化生產是當前裂變99Mo生產技術的發展趨勢。與HEU生產裂變99Mo相比，LEU生產同等量的裂變99Mo所用靶件體積增大5～6倍、分離過程中液體操作量增大5倍、镎和钚的量增大20倍、放射性廢物量增加，HEU與LEU生產裂變99Mo工藝對比列于表2。

表2 HEU與LEU生產裂變99Mo工藝對比Table 2 Comparison of process for production of fission 99Mo by HEU and LEU

1.3 加速器制備99Mo

2019年，中國科學院近代物理研究所(簡稱近物所)利用超導質子直線加速器，通過質子引起天然鈾靶裂變產生99Mo：天然鈾靶片在質子能量為20 MeV、束流流強為2.7 μA下輻照1 h后用HNO3溶解，再用α-安息香肟沉淀、再溶解、400 ℃焚燒、NaOH溶液溶解、過濾等處理得到99Mo[25]。

中國科學院合肥物質科學研究院(簡稱合肥研究院)設計了氘氚中子源驅動的99Mo生產系統[26](fusion neutron source driven subcritical system for99Mo production, FDSMOP)，通過該單位自主建造的強流氘氚聚變中子源(High Intensity D-T Fusion Neutron Generator, HINGE)裝置產生的14.1 MeV中子通過慢化、倍增后輻照UO2(NO3)2或UO2SO4溶液(235U富集度為19.75%)。理論計算結果顯示，在鈾質量濃度為125 g/L時，99Mo每個中子最大產率為0.08；在提供加速器源強5×1013s-1的情況下，系統連續運行24 h可生成27.20 Ci99Mo[27]。

由于natU(p,f)99Mo核反應截面低，質子轟擊天然鈾生產99Mo產額低，不利于規模化生產；氘氚中子源驅動的99Mo生產系統需要高強度且能長期穩定運行的中子源，開發難度大、成本較高，且源中子有效利用率低，實現99Mo規模化生產仍需解決一系列關鍵技術問題。

我國99Mo生產技術發展歷程列于表3，99Mo制備技術經過多年的深入研究，現已掌握堆照98Mo靶件生產有載體99Mo、HEU靶件生產裂變99Mo等生產技術，并且利用LEU、溶液堆、加速器等制備99Mo的技術現已取得了較大的進展。

表3 我國99Mo生產技術發展歷程Table 3 Development of 99Mo production technology in China

2 99Mo-99Tcm發生器發展歷程

2.1 色譜型99Mo-99Tcm發生器

在20世紀60年代末70年代初，原子能院將重水反應堆輻照天然MoO3溶于NH4OH形成(NH4)299MoO4溶液，調節pH后作為Al2O3色譜柱的上柱料液制備成第一代色譜型發生器。每個99Mo-99Tcm發生器的放射性活度為(2.22～3.70)×1010Bq，99Tcm洗脫液體積約為20 mL[6] 88。

1971年，原子能院成功研制裂變99Mo-99Tcm發生器，并于1980年報道了裂變99Mo-99Tcm發生器的研制過程。將從235U裂變產物中經過氧化鋁色層法和陰離子交換法分離純化的無載體、高濃度的99Mo進行消毒處理，再裝入經過消毒處理的負載量為2 mg/g的酸性氧化鋁(pH=5～6)色層柱上制成發生器，結構示意圖示于圖8[28]。該發生器99Tcm淋洗效率>90%，淋洗全峰體積<10 mL，淋洗全峰所需時間為2～3 min，99Tcm產品質量滿足要求。

圖8 裂變99Mo-99Tcm發生器示意圖[28]Fig.8 Schematic diagram of fission 99Mo-99Tcm generator[28]

1987年，原子能院以負壓抽吸方式代替正壓淋洗，研制出一種高活度裂變99Mo-99Tcm發生器。該發生器玻璃色層柱規格為φ8 mm×70 mm，氧化鋁用量為1.5 g，加載高純度裂變99Mo并用適量生理鹽水淋洗后，每隔23 h用10 mL生理鹽水淋洗，99Tcm淋洗效率為86.2%，達到國外同類發生器的水平[29]。

1988年，原子能院和中國同位素公司合作，利用進口99Mo料液生產出高活度發生器，經醫院試用、中國藥品生物制品鑒定所檢驗，99Tcm淋洗液完全符合藥典規定和頒布標準，發生器99Tcm淋洗效率、使用性能達到進口發生器水平。1988年12月5日衛生部藥政管理局批文“同意用進口放射性(裂變99Mo)料液生產放射性锝(99Tcm)發生器”(批文號(88)衛藥政字第339號)。從1989年1月正式生產供應29.6、18.5、11.1 GBq三種規格裂變99Mo-99Tcm發生器，自此高活度裂變99Mo-99Tcm發生器實現國產[30-31]。

1991年10月29日，國家技術監督局批準原子能院編制的《GB 13172-91 裂變99Mo-99Tcm色層發生器》國家標準，于1992年8月1日起實施[32]。

圖9 改進后的裂變99Mo-99Tcm發生器示意圖[6]88Fig.9 Modified schematic diagram of fission 99Mo -99Tcm generator[6]88

1995年，原子能院建成了年產5000條裂變99Mo-99Tcm發生器新的生產線[7]，發生器的結構示意圖示于圖9[6] 88。裂變99Mo及99Mo-99Tcm發生器生產線的建成標志著我國裂變99Mo分離純化和高活度裂變99Mo-99Tcm發生器的制備技術提升到國際先進水平，主要包含裂變99Mo及99Mo-99Tcm發生器的相關成果于1998年獲國家科學技術進步一等獎。

2006年，原子能院以ZrCl4、異丙醇和四氫呋喃為原料制備鋯聚合物(polymeric zirconium compound，PZC)，并以此為吸附材料制備色譜型99Mo-99Tcm發生器，所制備的發生器對99Tcm的淋洗峰較為理想，99Tcm洗脫效率達到85%以上，99Tcm放射化學純度≥99.0%，有較好的穩定性[33]，但對Mo的吸附動力學緩慢。

2017年，原子高科股份有限公司(簡稱原子高科)提出用聚酰胺樹脂從鉬溶液中提取锝的方法[34]，隨后于2018年報道了以活性炭纖維(activated carbon fiber，ACF)和聚酰胺樹脂(polyamide 6，PA 6)作為色層99Mo-99Tcm發生器的鉬锝固相分離材料，從低比活度99Mo 中提取99Tcm [35-36]，并基于多柱反式選擇性發生器(multicolumn selectivity inversion generator，MSIG)工藝設計了高锝酸根固相萃取柱(solid phase extraction，SPE)、強酸性陽離子交換柱和酸性氧化鋁柱串聯的自動分離純化裝置[37-38]，該裝置SPE柱填料為ACF、PA 6、雙水相萃取色層(aqueous biphasic extraction chromatography, ABEC)樹脂時，對99Tcm的淋洗效率分別為 92.8%、94.3%、96.7%，99Tcm淋洗液中Mo的質量濃度分別為0.001 72 mg/L、0.043 mg/L、0，99Mo的相對含量分別為3.93×10-7、2.05×10-8、0，99Tcm的核純度為100%[39]。

當前，中物院引進德國技術以裂變99Mo為原料的裂變99Mo-99Tcm發生器也即將投產。

2.2 凝膠型99Mo-99Tcm發生器

20世紀80年代開始，核動力院利用HFETR輻照MoO3靶自主生產凝膠型99Mo-99Tcm發生器[7]，將反應堆輻照后的MoO3制成化學性能穩定的鉬酸鋯酰凝膠(ZrOMoO4)，然后經造粒、烘干、分裝做成凝膠型99Mo-99Tcm發生器，并建成世界上第一條堆照99Mo凝膠型99Mo-99Tcm發生器生產線，實現市場供應。1992年，核動力院將常用的99Mo-99Tcm發生器分裝裝置改進成自動分裝裝置，相同條件下，可生產50件/次凝膠型發生器，且上柱一條發生器只需6～9 s，提高了鉬酸鋯酰的有效利用率和99Tcm的淋洗效率[40]。

1993年12月13日，原中國核工業總公司發布《EJ 793-1993 醫用凝膠型锝〔99Tcm〕發生器》行業標準，于1994年5月1日起實施[41]。

1996年核動力院自行設計建成當時世界上最大的凝膠型99Mo-99Tcm發生器生產線，首批生產86件凝膠型99Mo-99Tcm發生器供應市場。

中物院從21世紀初開始凝膠型99Mo-99Tcm發生器研究工作。2000年，中物院研究了凝膠型99Mo-99Tcm發生器填料鉬酸鋯的制備方法，建立雙溫干燥、水相分散新方法，簡單、快速、高效制備出粒度均勻的鉬酸鋯柱填料；采用水合氧化鋯作為發生器凈化層，以降低淋洗液中Mo的含量、調節淋洗液pH偏中性；所研制的凝膠型99Mo-99Tcm發生器符合藥典規定[42-43]。鉬酸鋯凝膠型99Mo -99Tcm發生器淋洗的99Tcm放射性純度>99%、99Mo 含量<0.2%、Mo質量濃度<1.5 mg/L，但仍存在99Tcm淋洗效率偏低(約37%)、淋洗峰較寬等缺陷[44]。

我國99Mo-99Tcm發生器發展歷程列于表4。我國已成功研制色譜型發生器、凝膠型發生器，建成了一定規模的生產線以供應99Mo-99Tcm發生器，且在新型99Mo-99Tcm發生器的研制方面取得了較大的突破。

表4 我國99Mo-99Tcm發生器發展歷程Table 4 Development of 99Mo-99Tcm generators in China

3 總結與展望

我國在20世紀90年代前后依托重水反應堆、高通量工程試驗堆分別建成了裂變99Mo及裂變型99Mo-99Tcm發生器、堆照99Mo及凝膠型99Mo-99Tcm發生器生產線，99Mo部分滿足國內市場，發生器基本停止進口。但在21世紀初，裂變99Mo原料自主生產暫停，凝膠型99Mo-99Tcm發生器也停止供貨，導致國內市場使用的99Mo -99Tcm發生器原料全部從國外進口、發生器也重新進入國內市場。目前，我國可用于99Mo生產的反應堆主要有中國先進堆(China Advanced Research Reactor, CARR)、49-2 SPR、HFETR、岷江試驗堆(Minjing Test Reactor, MJTR)、CMRR、秦山CANDU重水堆(Qinshan CANDU Reactor, CANDU)，另有中國工程試驗堆(China Engineering Test Reactor, CENTER)在建、溶液堆MIPR、遼源堆、寧化專用同位素生產堆擬建，然而僅CMRR配有一條完整、可用的裂變99Mo生產線，但設計能力有限，且還未用于裂變99Mo的生產。與國外主要裂變99Mo供應國相比，我國在99Mo規模化生產水平上尚存在較大差距。為實現99Mo自主化生產以滿足國內99Mo/99Tcm市場需求、解決當前亟需、扭轉國外“卡脖子”的窘迫局面，同時為促進99Mo/99Tcm制備技術的進一步發展，提出如下建議：

(1) 健全完善99Mo和99Mo-99Tcm發生器生產技術，為國產化奠定基礎：研究LEU靶件制備99Mo工程化技術；開展加速器制備99Mo關鍵技術攻關；開發新型99Mo-99Tcm發生器制備技術；

(2) 充分利用現有設施，解決近期國內對99Mo的需求：對現有CARR、HFETR、MJTR、CANDU等反應堆進行99Mo輻照生產的適應性改造，并新建或改造配套的生產設施；

(3) 新建專用同位素生產堆，根本上解決99Mo的供應，并占領國際市場，掌控國際裂變99Mo話語權。