肝細胞肝癌患者抗凝血酶Ⅲ的測定及意義

孔 杰，何 旭，趙伯翔，公茂峰，陸照璇，周陽逸，陳 亮，蘇浩波，樓文勝，陳國平，顧建平，王小平

在全世界范圍內，肝細胞肝癌（HCC），是癌癥相關性死亡的主要病因之一［1］，據統計是第4 常見的癌癥相關性死亡［1-5］。門靜脈血栓也是進展期肝癌患者的常見合并疾病［6］。目前，抗凝是治療靜脈血栓的一線推薦方法［7］。而無論是肝素還是低分子肝素都是通過增強抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性，發揮其抗凝效果。ATⅢ的主要抗凝機制是抑制絲氨酸蛋白酶，其缺乏不僅會影響肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危險因素。靜脈血栓形成的三大危險因素（即Virchow 三要素）包括：內皮損傷、高凝狀態和血流速度減慢［8］。門靜脈系統的血流動力學特點是壓力低、流速慢及血容量高［9］。肝癌患者合成凝血因子及抗凝血酶的能力均現下降，易處于高凝狀態；且肝癌有可能伴發癌栓［10-11］，影響門靜脈血流，上述原因均可增加門靜脈血栓發生概率［12］。研究肝癌患者的ATⅢ活性，指導其抗凝方案有重要意義。現分析我院自2017年1月至2018年12月收治的HCC 患者及非肝癌患者共307 例的臨床資料及各組的ATⅢ活性，探討其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

自 2017年1月至 2018年12月我院共收治肝癌患者95 例和非肝癌患者212 例。肝癌的診斷經穿刺活檢病理證實。非肝癌組包括：動脈硬化閉塞癥151 例，靜脈曲張31 例，腦或腹主動脈瘤30 例。

1.2 方法

ATⅢ檢測采用放射免疫分析試劑盒，取經EDTA-Na 抗凝的靜脈血4 mL，離心分離血漿，置于-20°冰箱統一測量或直接測量，嚴格按照試劑盒說明操作。

回顧性分析307 例患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、診斷，并予入院時抽靜脈血測量ATⅢ。根據診斷分為肝癌組及非肝癌組。應用R 3.6.1 及SPSS 22.0 軟件分析各相關因素，計數資料用X2檢驗，計量資料用t 檢驗或方差分析，探討各組的ATⅢ差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

非肝癌組及肝癌組的年齡分別為，（68.2+12.4）、（65.5+13.3）歲，t=1.69，P=0.093；（女性占比）分別為37%，39% χ2=0.13，P=0.718，兩組患者的年齡和性別的差異均無統計學意義，基線資料基本一致。非肝癌組及肝癌組的糖尿病患病率分別為28%、17%，卡方檢 驗 示 χ2=4.63，P=0.032。高 血 壓 患 病 率 分 別 為63%、43%，卡方檢驗示 χ2=10.76，P＜0.001。

非肝癌組和肝癌組的ATⅢ活性分別為，（85.16±15.58） U/dL、（73.88+22.03） U/dL，t 檢驗示 t=4.51，P＜0.001（圖1）。肝癌組的ATⅢ活性低于非肝癌組，且差異有顯著統計學意義。

圖表1 肝癌組和非肝癌組測值

3 討論

ATⅢ是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，其分子量為58 kDa，是一種重要的調節凝血的糖蛋白，其抗凝作用作用主要是通過抑制激活的凝血酶Ⅱa 和Xa［13］。ATⅢ可與絲氨酸蛋白酶凝血因子1∶1 不可逆結合，從而抑制凝血因子活性［14］。肝素通過改變ATⅢ的構象，提高肝素的抗凝效率至少100 倍。因此ATⅢ缺乏的患者，對肝素的抗凝效果顯著下降。

ATⅢ不同于其他諸如蛋白C 或蛋白S 等天然抗凝血因子，是非維生素K 依賴抗凝物質，其主要由肝實質細胞合成［13］。據報道，一般人群中ATⅢ缺乏的患病率為 1/2 000～1/20 000［15］。諸多文獻報道了ATⅢ缺乏和血栓形成相關，據報道對于靜脈血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可達1/20 到1/40［16-17］。對于遺傳性 ATⅢ缺乏患者，自發性深靜脈血栓的年發病率約為1.6%［18］。獲得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝臟疾病或者營養不良導致的ATⅢ合成障礙，腎臟疾病會導致ATⅢ丟失增多以及凝血功能亢進導致的ATⅢ消耗增多［13］，惡性腫瘤也會導致ATⅢ消耗增多［19-20］。因此肝癌患者一方面可能肝臟合成功能下降，另一方面惡性腫瘤導致ATⅢ消耗增多，都會影響ATⅢ活性。本研究證實了肝癌患者的ATⅢ顯著性低于非肝癌組，和既往文獻報道一致。

既往也有一些文獻報道了肝癌與ATⅢ關系。Akiyama 報道了 1 例HCC 伴 ATⅢ水平增高，該研究團隊對HCC 病例標本行免疫組化，發現抗ATⅢ抗體陽性，從而推斷可能HCC 過度分泌ATⅢ是ATⅢ水平增高的原因。Kuroda 等［21］報道行肝癌切除術后可能發生的肝切除后肝衰竭提示了預后不良可能性大，而補充ATⅢ可減少肝切除后肝衰竭的發生。Iwako 等［22］也報道了 ATⅢ水平可提示肝癌切除術的預后后ATⅢ水平較高提示預后更好。本研究數據顯示肝癌組的ATⅢ水平低于非肝癌組，這可能和本組研究的HCC 患者均采用TACE 治療而非肝切除治療。

本研究的局限：①本研究為回顧性研究，無法進行隨機分組，故各組患者的糖尿病及高血壓等合并疾病的比例并不一致，對結果的解釋有一定影響；②本組研究的對照組為非肝癌組，但是靜脈曲張等非肝癌疾病是否會影響ATⅢ水平鮮見文獻報道，在今后的研究中將盡可能收集更多樣本做對照組。