心房顫動(dòng)患者心房纖維化檢測方式的研究進(jìn)展

李健蘭，陳燦

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東湛江526639

心房顫動(dòng)(房顫)是全球范圍內(nèi)最常見的心律失常[1]，其確切的發(fā)病機(jī)制至今未被完全闡明，故治療仍有著一定的局限性，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。心房纖維化是指在細(xì)胞外基質(zhì)中膠原含量顯著升高和或膠原成分發(fā)生改變，其特征在于心臟成纖維細(xì)胞合成增加和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過度沉積，導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)纖維化。研究表明，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]，而心房纖維化參與房顫的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。心房纖維化增加心律失常易感性和房顫復(fù)發(fā)，同時(shí)也增加患者心腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是房顫患者不良預(yù)后的重要標(biāo)志。因此，心房纖維化檢測對(duì)房顫發(fā)病機(jī)制、房顫治療和預(yù)后評(píng)估有重要意義。現(xiàn)就目前心房纖維化的檢測方式作一綜述。

1 血清生物標(biāo)志物檢測

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子β1( TGF-β1) TGF-β1是成纖維細(xì)胞中膠原合成的重要生長因子類刺激物，是促心房纖維化的關(guān)鍵因子[4]。研究表明，TGF-β1是射頻消融治療術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子[5～7]。一項(xiàng)針對(duì)200例導(dǎo)管消融治療房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，46例非陣發(fā)性房顫患者血清TGF-β1水平與射頻消融治療術(shù)后房顫復(fù)發(fā)有關(guān)，而154例陣發(fā)性房顫患者血清TGF-β1水平與術(shù)后房顫發(fā)生沒有相關(guān)性[6]。 Tian等[8]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管消融前血清TGF-β1水平可預(yù)測陣發(fā)性房顫患者術(shù)后房顫復(fù)發(fā)。以上研究表明，血清TGF-β1水平對(duì)預(yù)測房顫復(fù)發(fā)有潛在作用。然而，這些研究樣本量小，其結(jié)果客觀真實(shí)性有待進(jìn)一步核實(shí)。

1.2 成纖維細(xì)胞 成纖維細(xì)胞是骨髓來源的循環(huán)間充質(zhì)細(xì)胞，通過促進(jìn)心房纖維化導(dǎo)致房顫的發(fā)展。Liu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)性房顫患者中，循環(huán)成纖維細(xì)胞增加是房顫復(fù)發(fā)的有效標(biāo)志。持續(xù)性房顫患者循環(huán)纖維細(xì)胞百分比與左心房低電壓面積呈正相關(guān)，循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量(≥4.05%)是消融后房顫1年內(nèi)復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測因子。

1.3 膠原 心肌細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積在心房纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。房顫患者膠原沉積和分解的血清標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原前體羧基末端肽(CⅠCP)和Ⅰ型膠原羧基末端肽(CⅠTP)[10]。此外，與陣發(fā)性房顫患者相比，持續(xù)性房顫患者CⅠCP血清濃度升高，而CⅠTP則不然[10]。前Ⅰ型膠原羧基末端肽(PⅠCP)和前Ⅲ型膠原氨基末端肽(PⅢNP)分別是Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原合成過程中的產(chǎn)物，血清PⅠCP及PⅢNP濃度升高與心房纖維化密切相關(guān)，可作為術(shù)前無房顫患者心臟術(shù)后發(fā)生房顫的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。Ravassa等[12]研究證明，Ⅰ型心肌膠原過度交聯(lián)和沉積循環(huán)生物標(biāo)志物的組合反映過度房性心肌間質(zhì)纖維化，與房顫較高發(fā)生率以及導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)有關(guān)。消融后過量的Ⅰ型心肌膠原交聯(lián)及心肌Ⅰ型膠原沉積過多組合導(dǎo)致患者房顫復(fù)發(fā)明顯增加，且增加程度與臨床其他變量(如年齡和心衰史)無關(guān)。從電解剖圖上看，這些Ⅰ型心肌膠原交聯(lián)及心肌Ⅰ型膠原沉積過多組合患者存在纖維化疤痕相關(guān)的電壓曲線比沒有該組合的房顫患者更明顯。

1.4 成纖維細(xì)胞生長因子23 (FGF-23) 近年來血清FGF-23被認(rèn)為與心房纖維化有關(guān)，并可預(yù)測房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)。英國伯明翰大學(xué)分析2014年9月～2016年8月連續(xù)入院已診斷為房顫或≥2個(gè)CHA2DS2-VASc危險(xiǎn)因素720例患者40種常見心血管生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)3個(gè)簡單的臨床危險(xiǎn)因素(年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù))和兩個(gè)生物標(biāo)志物(升高的BNP和升高的FGF-23)可識(shí)別房顫患者[13]。牛津大學(xué)一項(xiàng)前瞻性研究分析血清FGF-23 濃度與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，顯示不同腎功能水平、較高的 FGF-23 濃度既與心梗、心衰、中風(fēng)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，也與非心血管疾病死亡增加相關(guān)[14]。說明血清FGF-23水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系可能是非因果關(guān)系。

1.5 微小RNA (miRNA) 各種miRNA參與控制缺血性和非缺血性心肌病的心室重構(gòu)、纖維化和肥大，然而最近研究也指出了miRNA在心房纖維化的作用。miR133通過抑制結(jié)締組織生長因子表達(dá)調(diào)節(jié)心臟纖維化[15]。miR133基因敲除小鼠易發(fā)生心房纖維化和心衰，也容易發(fā)生猝死[16]。相反，miR133過可表達(dá)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞膠原合成減少，心肌纖維化承擔(dān)減輕[15]。miR21上調(diào)能減少其靶基因Sprouty 1表達(dá),增強(qiáng)ERK-MAPK信號(hào)途徑的作用,從而活化成纖維細(xì)胞,致使心肌纖維化加重[17]。心房miR21敲除可抑制大鼠心肌梗死模型中心房纖維化的形成和房顫的進(jìn)展[18]。miR29與Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的沉積有關(guān)。miR-29的上調(diào)導(dǎo)致這些蛋白的下調(diào)，反之亦然[19]。盡管miRNA在房顫心房纖維化中作用的研究取得了重大進(jìn)展，但是要將miRNA在房顫中的研究轉(zhuǎn)化為臨床診斷手段目前尚難以實(shí)現(xiàn)。

2 電解剖下電壓標(biāo)測(EAM)

EAM是將心房解剖結(jié)構(gòu)重建并進(jìn)行電壓標(biāo)測的方法。目前臨床使用的主要三維標(biāo)測系統(tǒng)有CARTO系統(tǒng)和EnSite-NavX系統(tǒng)。EAM 可以解剖構(gòu)建心房三維模型，通過標(biāo)測導(dǎo)管所標(biāo)測電壓振幅的大小評(píng)價(jià)心房基質(zhì)改變程度，可明確標(biāo)測出低電壓區(qū)域、瘢痕區(qū)域、碎裂電位或雙電位部位等，有效檢測出心房纖維化。目前對(duì)心房“低電壓移行區(qū)”的界值沒有明確的限制或定義。有研究者認(rèn)為心房電壓在0.2～0.5 mV為低電壓區(qū)，因?yàn)樾∮?.1 mV幾乎沒有存活的心房心肌纖維，因此小于0.1 mV為瘢痕區(qū)[20]。盡管左房電基質(zhì)標(biāo)測能有效預(yù)示房顫纖維化程度，但是它是侵入性檢測手段，并不適合臨床上心房纖維化的檢測。

3 心臟磁共振成像

心房纖維化可以通過延遲釓增強(qiáng)-心臟磁共振成像(LGE-CMR)進(jìn)行可視化和量化，這在許多心臟病的診斷中起重要作用。LGE-CMR顯示心肌纖維化的生理基礎(chǔ)是增強(qiáng)劑釓可以被健康心肌迅速攝取并排放入血，而纖維化心房由于組織內(nèi)毛細(xì)血管密度下降導(dǎo)致造影劑的清除明顯減慢，兩者形成明顯對(duì)比[21]；然后通過一系列的技術(shù)處理有效識(shí)別房顫患者心房組織的纖維成分，從而用于檢測、量化和定位心房纖維化。Oakes等[22]等研究證明，LGE-CMR延遲增強(qiáng)區(qū)域?qū)?yīng)于心內(nèi)標(biāo)測期間的低電壓區(qū)域，LGE-CMR可以預(yù)測導(dǎo)管消融或外科手術(shù)消融后及心胸外科術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示[23]，LGE-CMR可以用來檢測心房纖維化的程度并預(yù)測房顫消融成功率。該研究加入纖維化程度的房顫復(fù)發(fā)預(yù)測模型，在消融成功1年內(nèi)，88%的一期纖維化患者未發(fā)生房顫，二期、三期和四期纖維化患者未復(fù)發(fā)比例分別為69%、55%和45%。在消融成功第475 d，一期到四期纖維化患者房顫未復(fù)發(fā)的比例分別為86%、64%、51%和35%。心房纖維化是房顫復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，纖維化程度每增加1%，房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加6%。Khurram等[24]研究表明， LGE基線范圍與房顫復(fù)發(fā)有關(guān)，LGE>35%可以預(yù)測房顫消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)，而LGE<35%房顫患者消融術(shù)后有較好的預(yù)后。但沒有證據(jù)表明房顫類型和LGE基線范圍之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相互作用或影響，因?yàn)闊o論房顫類型如何，LGE>35%的患者預(yù)后都較差。同樣，有研究通過評(píng)估LGE在左心房中的位置和程度觀察陣發(fā)性房顫(PAF)和持續(xù)性房顫(PeAF)的差別[25]。該研究將接受行LGE-CMR檢查房顫患者的左心房分為9段，研究得出PeAF組的LGE節(jié)段平均數(shù)高于PAF組，且左下肺靜脈的纖維化與持續(xù)性房顫有關(guān)。近年來，已經(jīng)研發(fā)出越來越多的評(píng)估心房纖維化心臟磁共振成像技術(shù)，如CMR T1成像技術(shù)來識(shí)別彌漫性心肌纖維化、CMR斑點(diǎn)追蹤軟件評(píng)估心房應(yīng)變和應(yīng)變率等。有研究表明，左房纖維化導(dǎo)致左房儲(chǔ)存功能減退，而組織追蹤C(jī)MR顯示左房儲(chǔ)存功能下降有助于較早發(fā)現(xiàn)房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)[26]。雖然心房纖維化評(píng)估已經(jīng)通過CMR成像獲得了極好的結(jié)果，但是由于圖像分辨率有限以及薄壁(1～2 mm)和LA壁不可預(yù)測的形狀，心房纖維化評(píng)估的準(zhǔn)確性仍有待提高。

4 超聲心動(dòng)圖

眾所周知，所有病變器官的結(jié)構(gòu)改變都是該病的晚期標(biāo)志，因此心臟病專家面臨的挑戰(zhàn)是在解剖學(xué)改變發(fā)生之前就發(fā)現(xiàn)早期的功能重塑。組織多普勒成像、斑點(diǎn)追蹤應(yīng)變分析和實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖對(duì)左心房功能的評(píng)估為房顫患者左心房病理生理學(xué)改變提供了依據(jù)。研究表明，即使在心房擴(kuò)張發(fā)生之前，左心房應(yīng)變?cè)诶w維化心房中就開始降低，可能是左心房纖維化程度的早期標(biāo)志[27]。有研究指出，左心房纖維化與機(jī)械性彌散有關(guān)。Kawakami等[28]研究顯示，通過斑點(diǎn)跟蹤超聲心動(dòng)圖獲得的左心房彌散有助于預(yù)測新發(fā)房顫。Mochizuki等[29]介紹三維斑點(diǎn)追蹤彩超可用于房顫射頻術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測，發(fā)現(xiàn)纖維化心房肌組心房壁張力較正常組明顯降低，并且出現(xiàn)縱向張力的改變。有研究表明，在左心室結(jié)構(gòu)和功能正常、左心房正常或輕度擴(kuò)大的射頻術(shù)后患者中，左心房機(jī)械分散度(LAMD)明顯增大，左心房變形減少。LAMD可用作射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)[30]。

5 心電圖

體表心電圖是臨床最為常見的檢查之一,其參數(shù) (P波、f波等)可以預(yù)測房顫的預(yù)后。研究表明，V1、aVF導(dǎo)聯(lián)房顫波振幅與心房纖維化相關(guān)，振幅低提示纖維化程度較高，房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)頻率也增高[31]。信號(hào)平均心電圖(SAECG)是利用相關(guān)平均技術(shù)對(duì)體表心電信號(hào)中的心臟微電信號(hào)進(jìn)行提取和分析的方法。心房纖維化可導(dǎo)致心電傳導(dǎo)減慢和電壓降低，因此可通過P波SAECG測量P波間期(FPD)和最后20 ms P波電壓的均方根(RMS20)來反映心房重塑。研究表明，延遲FPD與心臟復(fù)律后的房顫復(fù)發(fā)相關(guān)[32]，另外RMS20聯(lián)合Ⅲ型前膠原N肽(PⅢNP)也可預(yù)測心臟心臟復(fù)律后的房顫復(fù)發(fā)[33]，并且指出PⅢNP和RMS20與房顫的纖維化之間存在關(guān)系。

6 小結(jié)

心房纖維化是房顫患者心臟結(jié)構(gòu)重塑的標(biāo)志，是房顫存在的基礎(chǔ)。反之，房顫本身可以加重心房纖維化。一些生物標(biāo)志物(包括研究最深入的TGF-β1、膠原蛋白肽、miRNA等)涉及多種病理生理過程，對(duì)房顫心房纖維化檢測的特異性盡管不高，但仍作為一種廉價(jià)、安全的檢測指標(biāo)幫助臨床醫(yī)生對(duì)高危人群進(jìn)行早期診斷、指導(dǎo)治療、判斷療效和評(píng)估預(yù)后。隨著一些直接可視化心房纖維化的檢測方法(如EAM、CMR、應(yīng)變成像等影像學(xué)技術(shù))逐漸應(yīng)用于臨床，心房纖維化的檢測手段將會(huì)進(jìn)一步完善，此對(duì)房顫患者的治療和預(yù)后評(píng)估更具有特異性和指導(dǎo)性。