免疫療法治療重癥新冠肺炎合理性及藥學監護探討

鄭 潔，閆抗抗，王 焱

（陜西省西安市第三醫院，陜西 西安 710018）

細胞因子風暴的出現是新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者從輕癥走向重癥的轉折點，可致患者除肺以外的多個臟器功能損害，嚴重危及生命，至今仍未發現特效藥物，國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［1］針對重型、危重型患者首次提出免疫療法，推薦使用托珠單抗或酌情短期內使用糖皮質激素以抑制細胞因子風暴。但在我國，托珠單抗干預細胞因子風暴的適應證尚未獲批，屬超說明書用藥，且該藥應用于COVID-19 的資料有限，存在用藥風險；糖皮質激素治療COVID-19 的風險與獲益也尚無確切循證醫學證據，國內外應用存在較大爭議。為此，整理細胞因子風暴的相關研究，分析總結干預細胞因子風暴的免疫療法主要藥物的臨床應用情況及注意事項，為臨床一線抗擊COVID-19 提供用藥參考。

1 細胞因子風暴的概念及發生機制

細胞因子風暴與多種傳染性和非傳染性疾病有關，是由感染、藥物等多種因素引起的全身性炎性反應［2］。細胞因子風暴、細胞因子釋放綜合征（CRS）及高細胞因子血癥在很多時候是同一個概念［3］，均顯示出機體在受到外界干擾后的過度應激狀態。

細胞因子風暴的發生機制目前尚不完全清楚，現有研究表明，其發生過程涉及細胞因子促炎與抗炎的平衡調節。細胞因子主要包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（chemokines）、集落刺激因子（CSFs）等。當病毒入侵宿主后，可激活宿主細胞內可感知病毒遺傳物質［4］的模式識別受體（PRRs）并與其配體結合，會立即觸發信號級聯反應，從而導致特定的促炎細胞因子產生［5］。一旦免疫系統被過度激活，大量促炎細胞因子不受調控地釋放，便會引發細胞因子風暴。新型冠狀病毒作為一種新的、高致病的病原體，易誘發免疫系統的過激反應。

2 引發細胞因子風暴的關鍵細胞因子

尋找有效藥物，就需先找到藥物的關鍵作用靶點，通過免疫療法干擾與細胞因子風暴發生有關的關鍵細胞因子及其信號通路，成為潛在有效的治療選擇。關鍵細胞因子在不同病原體誘發的細胞因子風暴中有所不 同。BERMEJO-MARTIN 等［6］的研究顯示，IL-15，IL-12p70，IL-6 水平在甲型H1N1 流感重癥患者體內持續升高，且IL-6 水平越高，患者動脈血氧分壓（PaO2）越低，甚至危及生命。IL-6，IL-12，IFN-γ，TGF-β 等促炎細胞因子［7］水平在嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染的重癥患者體內急劇升高，IL-15，IL-17，IFN- γ，TNF- α 等細胞因子［8］在中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）誘發的細胞因子風暴中發揮了關鍵作用。

WAN 等［9］從免疫細胞活性、細胞因子水平等方面對123 例輕型和重型COVID-19 患者展開研究，結果重型患者的IL-6 和IL-10 水平較高。有研究統計分析了33 例COVID-19 重型患者的血液免疫學指標，發現IL-6 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）呈高水平表達，或許是引發其細胞因子風暴中的關鍵細胞因子［10］。

3 治療藥物分析

3.1 托珠單抗

3.1.1 治療經驗

托珠單抗（tocilizumab）于2013 年在中國上市，獲批的適應證是類風濕關節炎（RA）和全身型幼年特發性關節炎（sJIA）［11］。托珠單抗為重組人源化抗人 IL-6 受體單克隆抗體［12］，是目前中國上市的唯一IL-6 通路抑制劑。其可特異性結合IL-6 受體（溶解型和膜結合型），從而阻斷IL-6 與其受體結合，進而中斷IL-6 信號通路；作為靶向治療藥物，在自身免疫性疾病的治療中有重要地位［13］。2017 年 8 月 30 日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準基因泰克公司（Genentech）修訂托珠單抗注射液說明書，適應證增加可用于治療CRS。托珠單抗注射液給藥方式為靜脈輸注，藥品需在2 ～8 ℃下避光保存和運輸，不得冷凍［14］。

駱嵩等［15］回顧性分析了 6 例 COVID-19 重型患者的臨床資料，其中3 例給予托珠單抗（8 mg/kg，每次最大劑量不超過800 mg）靜脈滴注。結果患者炎性因子水平下降不顯著，且對淋巴細胞計數、凝血酶原時間的改善也不明顯。或與樣本量小有關，提示還需進一步擴大樣本進行多中心研究。

截至2020 年3 月26 日，中國臨床試驗注冊中心官網顯示已注冊的研究托珠單抗單獨或聯用治療COVID-19 安全性和有效性的多中心、隨機對照試驗有3 項，其中 1 項研究來自中國科學技術大學［16］。該研究預計納入188 例確診COVID-19 且伴IL-6 水平升高的重型患者和含重癥高危因素的普通型患者。第一階段臨床試驗，14 例 COVID -19 患者均采用“托珠單抗+常規治療”，11 例發熱患者24 h 內體溫全部降至正常，呼吸功能氧合指數均不同程度改善，臨床療效較好。

3.1.2 治療方案

托珠單抗應用于COVID-19 的適應證是臨床診斷為重型及危重型，胸部CT 顯示廣泛病變，且體內IL-6 水平升高。成人患者首劑4 ～8 mg/kg，推薦劑量為400 mg，溶于 0.9% 氯化鈉注射液 100 mL 靜脈滴注［1］。若首次使用24 h 后仍發熱不退，可追加1 劑（劑量同前），給藥間隔≥12 h，給藥總次數≤2 次。

3.1.3 注意事項

FDA 于2015 年用風險摘要等信息替換了處方和生物藥物說明書上以前標注的妊娠風險字母類別（A，B，C，D，X 分類），該藥風險摘要提示，妊娠婦女使用該藥的數據有限，不足以確定是否存在與藥物有關的重大先天缺陷和流產風險。單克隆抗體在妊娠晚期會主動跨胎盤轉運，并可能影響子宮內暴露于本藥的嬰兒的免疫反應［17］。因此，建議有生育能力的婦女應在該藥治療期間及之后3 個月內進行有效避孕。妊娠期僅在衡量益處大于風險的情況下可考慮使用該藥。

母乳喂養期間使用該藥的信息很少。雖然內源性免疫球蛋白用同位素標記后可在母乳中檢測到，但由于托珠單抗在消化系統中易快速降解，故托珠單抗不太可能通過乳汁吸收［17］。因此建議，哺乳期需權衡該藥對母嬰的影響，以決定是否停止哺乳或停用該藥。

加拿大和英國衛生部門均于2019 年發布托珠單抗可致嚴重肝功能損傷的警示信息。有關COVID-19 研究的臨床數據顯示，感染者會出現肝功能損傷［18］，原因與新型冠狀病毒攻擊人體膽管細胞及細胞因子風暴的出現有關，也不排除藥物因素。因此建議臨床醫師在治療活動期肝病或肝功能損傷患者時，應慎重選用托珠單抗，并做好肝功能監測，及時把握好用藥時機與劑量。

目前尚無托珠單抗致腎功能損害的報告，但大量病例研究顯示，使用該藥的COVID-19 患者可能出現不同程度的腎功能損傷［19］，需慎用。建議輕度腎功能損傷患者（肌酐清除率不小于50 ～80 mL/min）無須調整托珠單抗劑量；中度或重度腎功能損傷患者需謹慎選用該藥，也可考慮腎臟替代療法［1］。

COVID-19 重型患者常多藥聯用，故需特別警惕藥物的相互作用，托珠單抗與經細胞色素50（CYP450）代謝藥物聯用時，會導致CYP450 底物藥物的代謝增加［20］，且托珠單抗的消除半衰期長，停止治療后對CYP450 的作用也可能持續數周。托珠單抗與其他藥物聯用有不同程度的相互作用發生［21］，詳見表1。

3.1.4 藥學監護要點

治療前應了解患者合并癥控制情況及正在使用藥品的情況，根據病情評估初始用藥方案，制訂藥學監護計劃。重點關注托珠單抗是否有使用指征、用法用量、合并用藥的相互作用、不良反應等，對于妊娠及基礎肝病患者等特殊人群，需重點監護，及時調整給藥方案。密切監測患者CYP450，避免聯用具有肝毒性的藥物。潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者若需使用托珠單抗，應增加對轉氨酶、膽紅素、血清白蛋白、凝血功能的監測，尤其在治療開始后的最初數月，若患者出現嚴重肝功能損傷應給予保肝治療。密切監測血常規、降鈣素原、超敏C 反應蛋白等感染指標，以及IL-6 水平等免疫指標，評估療效。

表1 托珠單抗聯合用藥相互作用

3.2 糖皮質激素

3.2.1 治療經驗

在炎癥早期，糖皮質激素能減輕毛細血管擴張、炎性細胞滲出、白細胞浸潤及吞噬效應，在炎癥后期能抑制毛細血管和纖維母細胞的過度增生［22］。糖皮質激素可抑制免疫反應誘導及效應期 IL-1，IL-2，INF-γ，TNF-α 等多種細胞因子基因表達［23］，進一步抑制促炎細胞因子的轉錄和翻譯過程。

目前，糖皮質激素在病毒性肺炎中的應用存在一定爭議，因其既可減輕過度的炎性反應，也可因免疫抑制作用延緩病毒清除。國外的研究認為，除臨床試驗外，不應將糖皮質激素用于新型冠狀病毒引起的肺損傷或休克［24］。陳實等［25］研究 109 例 COVID-19 患者的臨床特征發現，小劑量應用糖皮質激素可控制患者肺部病變，改善一般情況。ZHOU 等［26］對 15 例 ICU 救治的重型COVID-19 患者展開研究，發現糖皮質激素雖未降低遠期死亡率，但可有效抑制細胞因子風暴，為患者爭取更多時間來延緩多器官損傷的進展和休克，強調糖皮質激素的適當使用有一定臨床獲益。大劑量糖皮質激素治療COVID-19 確實存在繼發感染、遠期并發癥等風險。但對于重型患者，大量炎性因子導致的多臟器損傷可能會造成疾病進展過快，甚至威脅生命。故其用于COVID-19 重型患者時應把握時機、劑量和療程。

3.2.2 治療方案

目前，國內有關糖皮質激素的臨床治療方案推薦仍以中小劑量及短程使用為主，首選甲潑尼龍，其與激素受體的結合率顯著高于其他糖皮質激素，起效快，免疫抑制作用強，且半衰期相對短，對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制作用也相對較弱。具體治療方案推薦見表2。給藥途徑建議靜脈滴注為主，病情緩解明顯可逐漸過渡為口服。

3.2.3 注意事項

嚴格掌握適應證，不推薦輕型、普通型COVID-19患者使用；不應將糖皮質激素用于退熱；已知對氫化可的松、甲潑尼龍、地塞米松或其賦形劑過敏者禁用糖皮質激素；若COVID-19 伴腎病綜合征、支氣管哮喘、自身免疫病等基礎疾病，并長期規律使用糖皮質激素，經專科會診后可繼續使用；糖皮質激素宜小劑量短程使用為主，做到個體化使用；當患者伴難治性高血壓，正接受口服降糖藥或胰島素治療的糖尿病，青光眼，近3 個月出現活動性消化道出血，繼發細菌或真菌感染，處于免疫抑制狀態和嚴重淋巴細胞減低（外周血淋巴細胞絕對值低于 300 個 /μL）應慎用糖皮質激素［27］。對于 COVID-19 重型、危重型患者出現的細胞因子風暴，首選托珠單抗或血液凈化［1］治療，而不要依賴糖皮質激素的劑量調整。

表2 COVID-19 患者糖皮質激素治療方案推薦

3.2.4 藥學監護要點

綜合考慮患者病情進展及伴發疾病，評估糖皮質激素用藥獲益與風險，重型及危重型患者在明確適應證后方可使用。針對可能出現的代謝紊亂、血壓升高、血糖升高、肥胖、消化性潰瘍和精神欣快感、失眠甚至是精神病、癲癇發作等藥品不良反應，除密切監測患者的血常規、電解質水平、血壓、血糖等相關實驗室指標及臨床表現外，還應仔細分析患者目前所用藥物的相互作用，并做好有關藥品不良反應的防治措施。治愈出院患者需長期（6 個月至3 年）隨訪，以免遺漏糖皮質激素帶來的延遲性不良反應。

4 小結

目前已有報道證實，細胞因子風暴的發生是造成COVID-19 患者病情惡化甚至死亡的重要原因。應對病毒感染，機體既要有效調動免疫系統以及時清除病毒感染，又要警惕過度激活免疫系統引發細胞因子風暴。臨床需針對患者的病情進展、免疫功能進行快速有效評估，盡早識別細胞因子風暴。但對于細胞因子風暴目前尚無特效治療藥物，臨床主要采用托珠單抗或糖皮質激素對其進行干預，托珠單抗相較于糖皮質激素具有靶向治療優勢，也可考慮血液凈化治療。在臨床實際應用中，加強藥學監護十分必要。針對COVID-19 患者，建議盡早制訂藥學監護計劃，從患者入院至出院，給予全程藥學監護，密切監測患者感染、細胞因子水平等相關指標，定期評估藥物療效，盡量規避藥物間的不良相互作用，對于可能出現的藥品不良反應要做好救治措施，以保證臨床治療安全有效。出院時需對患者進行用藥教育，指導出院帶藥的正確使用，最后還要做好定期隨訪工作，關注遠期治愈效果，以及藥物可能帶來的后遺癥。