魯拉西酮的藥理學、藥動學及臨床研究進展*

王 瑩，詹 引，李 潔

（1. 天津市安定醫院，天津 300222； 2. 天津市醫學科學技術信息研究所，天津 300070）

第2 代抗精神病藥物（SGA）是治療精神分裂癥和情感障礙的有效藥物，均具有獨特的功效和安全性。魯拉西酮、依匹哌唑、卡利拉嗪和lumateperone 是美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療精神分裂癥的新型SGA 處方藥［1］，具有改善陰性和抑郁癥狀的作用，代謝和心血管等方面的副作用較少，錐體外系反應的風險較低。魯拉西酮也是FDA 批準用于治療躁郁癥僅有的3 種藥物之一［2］。

鹽酸魯拉西酮由日本住友制藥公司開發，按用途可以為多巴胺和血清素拮抗劑類［3］。2010 年，FDA 批準用于治療青少年（13 ～17 歲）和成人精神分裂癥；2013 年，FDA 批準了2 個新適應證，單藥治療和作為鋰或丙戊酸鈉的輔助藥物治療，用于成人Ⅰ型雙相情感障礙相關的重度抑郁發作；2018 年，FDA 又批準新適應證，用于治療10 ～17 歲患者雙相Ⅰ型障礙（雙相抑郁）相關的重度抑郁癥發作。在此綜述了近年來魯拉西酮在藥理學、藥動學及臨床研究方面的進展。

1 藥理學

魯拉西酮是一種苯并異噻唑衍生物，是多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受體阻斷劑。在大鼠、豚鼠和人類重組細胞中分析其受體，魯拉西酮是與多巴胺D2L受體、5-HT2A受體和5-HT7受體具有高親和力的拮抗劑，與5-HT1A受體具有高親和力的部分激動劑，與去甲腎上腺素受體有中度親和力的拮抗劑［4-7］。詳見表1。

表1 魯拉西酮與受體的結合作用及親和力

新一代抗精神病藥物的共同特征是D2和5-HT2A受體拮抗作用。5-HT2A受體拮抗作用有助于限制D2受體拮抗劑引起的錐體外系不良反應（如帕金森氏肌肉僵硬和震顫、肌張力障礙、靜坐不能）和催乳素升高（與閉經、溢乳、性功能障礙有關），且可能會改善精神分裂癥的陰性癥狀［5］。魯拉西酮藥效學特征的一個相對獨特的方面是對 5-HT7受體的有效活性。OKADA 等［8］的研究表明，N-甲基- D-天冬氨酸（NMDA）受體阻斷劑MK-801 通過誘導γ-氨基丁酸（GABA）激活丘腦-島葉谷氨酸能傳遞，增加額葉皮層中谷氨酸的釋放。而魯拉西酮拮抗丘腦背內側核（MDTN）中興奮性5-HT7受體，可抑制MK-801 引起的 L-谷氨酸釋放，有助于抗精神病和穩定情緒。魯拉西酮對以下受體結合親和力非常低（Ki＞ 1 000 nmol/L）［4-6］：腺苷 A1和 A2，苯二氮，膽囊收縮素 CCKA和 CCKB，GABAA，α -氨基羥甲基唑丙酸（AMPA），紅藻氨酸和谷氨酸NMDA，甘氨酸，組胺H1，毒蕈堿型乙酰膽堿M1和M2，尼古丁，多巴胺和5-羥色胺再攝取位點，這與其在同類藥物中更具優勢有關。魯拉西酮不產生由于抗毒蕈堿作用引起的不良反應，如口干、視力模糊、便秘、認知問題；不產生由于抗H1組胺作用引起的不良反應，如過度鎮靜、食欲增加、體質量增加及代謝綜合征和糖尿病；不產生由于顯著的5-HT2C拮抗作用引起的不良反應，如食欲增加和體質量增加。

2 藥動學

2.1 藥動學參數研究

一項臨床前研究發現，10 只Beagle 犬口服魯拉西酮片后，其主要藥代動力學參數達峰時間（tmax）、達峰濃度（Cmax）和 0 ～ t h 血藥濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-t）、0 ～ ∞ 血藥濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-∞）分別為 （0.8 ±0.5） h、（66.4 ±75.5） ng/mL、（175.9 ±123.7）ng·h/mL、（183.9 ± 124.3）ng·h/mL［9］。

一項針對健康中國人的單中心、隨機、平行組、安慰劑對照組和雙盲研究評估了單劑量（20，40，80 mg）和多劑量（40 mg/d，連續5 d）口服魯拉西酮的藥代動力學，在20 ～80 mg 劑量范圍內單次給藥后，血藥濃度在1.0 ～ 3.0 h 內達 Cmax，然后雙相下降，平均半衰期（t1/2）18.1 ～ 25.5 h，AUC 和 Cmax隨劑量按比例增加；連續給藥5 d 后達到穩態血藥濃度，一個劑量間隔內的 AUC累積指數（AUCτ）為 1.25，小于理論累積系數（1.76），無意外累積，其代謝物（ID-14283，ID-14326 和 ID-11614）也觀察到相似結果。該研究認為，中國健康受試者單次和多次口服魯拉西酮后的藥代動力學特征與健康白色人種相似［10］。

2.2 吸收

健康志愿者口服魯拉西酮后吸收差，而食物可促進魯拉西酮的吸收。關于食物影響的最確切數據來自兩項開放性、隨機、交叉研究，研究對象為18 ～65 歲，臨床穩定的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者，體質量指數為19.5 ～ 37.0 kg/m2，且未服用已知是 CYP3A4 抑制劑或誘導劑的藥物。這些患者每天單獨或與食物同時服用120 mg 魯拉西酮，第5 天檢查 Cmax和給藥間隔期間血藥濃度 -時間曲線下面積（AUC0-tau）。第 1 項研究（n=16）評估了禁食和3 種餐食（100 kcal/中等脂肪，200 kcal/中等脂肪和800 ～1 000 kcal/高脂肪）對魯拉西酮生物利用度的影響，禁食狀態和800 ～1 000 kcal 餐后 Cmax的幾何平均數分別為56.7ng/mL 和123.0ng/mL，平均 AUC0-tau分別為 360.0ng·h/mL 和 752.4ng·h/mL（P ＜ 0.01）。相較于禁食狀態，800 ～1 000 kcal 餐后Cmax的幾何平均數和平均 AUC0-tau均升高2 倍。進食100，200 kcal 餐后魯拉西酮的生物利用度顯著低于進食 800 ～1 000 kcal 餐后。第 2 項研究（n=26）評估了禁食和 5 種餐食的影響（350 kcal /高脂，500 kcal /低脂，500 kcal/高脂，800 ～1 000 kcal /低脂和 800 ～1 000 kcal/高脂），禁食狀態和350 kcal/高脂餐，500 kcal /高脂餐，800 ～1 000 kcal/高脂餐后 Cmax的幾何平均數分別為 52.9，161，135，131 ng/mL，平均 AUC0-tau分別為390，743，727，769 ng·h/mL。相較于禁食狀態，350 kcal餐后 Cmax的幾何平均數升高3 倍，平均 AUC0-tau增加近 2 倍。進食 350，500，800 ～ 1 000 kcal 餐后魯拉西酮的生物利用度無顯著差異，進食低脂和高脂餐后魯拉西酮的生物利用度無差異。因此，該研究建議口服魯拉西酮時至少同時進食 350 kcal 餐食，與脂肪含量無關［11］。

2.3 分布

魯拉西酮主要與血漿白蛋白和α1酸性糖蛋白結合，結合率達99.8%，且與濃度無關。血漿白蛋白隨著年齡的增長而減少，α1酸性糖蛋白隨著年齡的增長而增加，人群藥代動力學分析表明，老年人使用魯拉西酮不會引起重大的安全性或療效問題。

一項雄性Sprague-Dawley 大鼠實驗研究發現，靜脈注射魯拉西酮 0.5 ～2.5 mg/kg 后，其廣泛分布于腦、肝、腎、心臟、脾臟、肺、小腸、肌肉和脂肪組織中，組織與血漿的濃度比范圍從 1.06（大腦）到 9.16（脂肪組織）［12］。

2.4 代謝

魯拉西酮在肝臟被CYP3A4 酶代謝，代謝途徑有N-脫烷基氧化、降莰烷環或環己烷環的羥基化、異噻唑基環的 S-氧化、異噻唑環的還原性裂解隨后 S-甲基化2 種或多種組合，最常見的代謝途徑為 N-脫烷基氧化、降莰烷環的羥基化和 S-氧化。魯拉西酮被代謝分解為 3 個活性代謝物（ID-14283、ID-14326 和ID-11614），分別占魯拉西酮的 25% 、3% 和 ＜ 1%［13］；2 個無生物活性代謝產物（ID-20219 和 ID-20220）。其中，ID-14283 藥理學性質與魯拉西酮相似，且可能有助于原藥的功效，但 t1/2較短（7 h）［14］。

2.5 清除

單劑量口服40 mg 魯拉西酮，清除 t1/2為18 h。在穩定狀態下反復口服給藥，清除 t1/2可達到37 h。該藥主要通過代謝清除，糞便和尿液中放射性標記代謝物的回收率分別為80%和9%；只有不到0.1%的藥物以原形從尿液中清除，可以忽略不計。

一項在雄性Sprague-Dawley 大鼠開展的臨床前研究發現，靜脈注射魯拉西酮 0.5 ～ 2.5 mg/kg 后，全身清除率、穩態分布量和 t1/2均與注射劑量無關，分別為22.1 ～ 27.0 mL/ （min · kg），2 380 ～ 2 850 mL/kg 和3.8 ～ 4.4 h［12］。

3 臨床研究

3.1 精神分裂癥

多項短期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實了魯拉西酮（40 ～160 mg/d）治療精神分裂癥的短期療效顯著高于安慰劑，且與劑量無關［15］。一項為期6 周的多中心、隨機、雙盲、非劣效性研究發現，魯拉西酮治療成人精神分裂癥的療效不遜于利培酮，且其對體質量、代謝參數或催乳素水平的影響更小［16］。一項為期22 個月的開放性研究顯示，使用魯拉西酮治療精神分裂癥對患者體質量、葡萄糖、脂質和催乳素的影響最小，且患者的陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總評分均持續改善［17］。一項最新的網狀Meta 分析選取了13 項非典型抗精神病藥物治療青少年精神分裂癥的隨機對照試驗，將魯拉西酮與阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奧氮平、帕潘立酮緩釋（ER）、喹硫平、利培酮和齊拉西酮進行了比較。在PANSS 和臨床總體印象量表-嚴重程度項目（CGI-S）評分上，魯拉西酮的療效明顯優于安慰劑；與其他口服非典型抗精神病藥物相比，魯拉西酮具有相似的療效，但體質量減輕及全因停藥的風險較低［18］。

3.2 其他精神障礙

一項多中心、隨機、雙盲、靈活劑量調定、安慰劑對照、平行分組臨床試驗研究證實了魯拉西酮單藥治療成人雙相Ⅰ型抑郁癥的臨床療效和安全性。納入患者隨機分為 3 組，20 ～60 mg/d 魯拉西酮治療組（n=166），80 ～120 mg/d 魯拉西酮治療組（n=169），安慰劑對照組（n=165），治療時間均為 6 周。接受魯拉西酮 20 ～60 mg/d的患者，在1 ～7 d 以20 mg/d 的劑量治療。接受魯拉西酮80 ～120 mg /d 的患者接受以下固定魯拉西酮滴定：1 ～ 2 d，20 mg /d；3 ～ 4 d，40 mg /d；5 ～ 6 d，60 mg /d；7 d，80 mg/d。不同劑量組患者在7 d 后允許在指定的劑量范圍內調整魯拉西酮的劑量，以優化療效和耐受性［19］。一項隨機雙盲對照臨床試驗研究證實，魯拉西酮輔助鋰或丙戊酸鈉治療成人雙相Ⅰ型抑郁癥的臨床療效和安全性，納入患者在鋰或丙戊酸鹽治療的基礎上分別給予魯拉西酮 20 ～120 mg/d（n=183）和安慰劑（n=165）治療6 周［20］。以上2 項研究均采用蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、臨床總體印象量表-雙相障礙版（CGI-BP）抑郁嚴重程度評分對患者進行評估。研究結果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量魯拉西酮單獨治療或輔助治療6 周后均顯著降低平均MADRS 總評分和CGI-BP 抑郁嚴重程度評分，顯著改善患者的焦慮癥狀，生活質量和功能障礙。納入7 項隨機對照研究的Meta 分析表明，與安慰劑相比，魯拉西酮輔助治療雙相Ⅰ型抑郁癥可顯著改善抑郁癥狀，對內分泌和心血管系統的不良反應極小且耐受性較好［21］。

3.3 臨床應用的安全性

一項中國健康受試者口服魯拉西酮安全性和耐受性的研究發現，單次或多次口服魯拉西酮均未觀察到嚴重不良事件（SAE），也無受試者因SAE 退出研究。常見的不良事件是嗜睡、血液催乳素增加和躁動不安（僅見于多次口服患者），且各項癥狀都被評為輕度，發生率隨劑量增加而升高。不良事件的類型和嚴重程度與白色人種無異［10］。

以上臨床試驗中，魯拉西酮因SAE 引起的停藥率與安慰劑相似。魯拉西酮常見不良反應包括惡心、嗜睡、震顫、靜坐不能。與其他SGA 藥物（尤其是氯氮平，奧氮平和喹硫平）相比，魯拉西酮的代謝安全性特別值得注意［15 -16，18 -20］。

4 展望

魯拉西酮已被證實可有效治療精神分裂癥和雙向Ⅰ型抑郁癥，不良反應發生率低，安全性、耐受性良好，特別是對體質量、心血管系統、代謝參數或催乳素水平的影響較小，其主要活性代謝產物的藥理性質與原藥相似且可能有助于原藥的功效。但其吸收差，需要指導患者在進餐時同服每日劑量的藥物，而使用這種藥物的人可能患有嚴重和持續的精神疾病，堅持飲食指南對其可能具有挑戰性。可尋找一種新型的水溶性制劑，如含煙酰胺、苯甲酸鈉和檸檬酸鈉的速溶片劑，大大提高在水中的溶解度［22］；或通過不同的給藥途徑，如研制魯拉西酮腦靶向脂質體注射劑［23］、鼻內納米結構脂質載體［24］，將藥物直接遞送至大腦，這也為魯拉西酮新劑型的研發提供了方向。