神經刺激術治療兒童難治性癲研究進展

袁興 田茂強 余小華 楊昌鍵 竇慶陽 束曉梅

一、迷走神經刺激術

二、反應性神經電刺激術

三、腦深部電刺激術

隨著腦深部電刺激術的研究進展和技術的提高，其臨床應用逐漸普及，且安全及有效，并用于多種神經系統疾病的治療，如肌張力障礙、精神病、叢集性頭痛、慢性疼痛和癲等。2018年，FDA批準腦深部電刺激術用于>18歲難治性癲的治療［20］，基于此，我們認為腦深部電刺激術在兒童癲中的應用值得研究。腦深部電刺激術通過立體定向手術將刺激電極植入腦深部神經核團，經延伸導線連接埋在前胸皮下的脈沖發生器，并對其進行電刺激，以改變相應神經核團的興奮性，糾正異常神經環路，控制癲發作。研究顯示，癲的起源和播散與Papez環路有關，此環路由海馬?穹隆?乳頭體?乳頭丘腦束?丘腦前核?扣帶回?海馬構成［21］。雙側丘腦前核是目前腦深部電刺激術治療癲的最常用靶點，此外，刺激靶點還包括黑質和丘腦底核、丘腦正中核、海馬?杏仁核，其中丘腦前核是Papez環路的重要節點，刺激丘腦前核可提高陣攣發作的閾值［22］。一項研究對22例難治性癲患兒行腦深部電刺激術，17例行丘腦正中核刺激、5例行丘腦前核刺激，結果顯示，所有患兒發作頻率均下降>50%［23］。Benabid等［24］報告1例5歲局灶性皮質發育不良（FCD）患兒，因腦組織活檢術后出現運動障礙，故未行外科手術治療，經左側丘腦底核植入永久性電極后，其癲發作頻率和嚴重程度降低80%。Velasco等［25］的研究顯示，Lennox?Gastaut綜合征（LGS）患兒行腦深部電刺激術后隨訪18個月，10例發作頻率減少>70%，其中2例達到無發作。但迄今尚未見腦深部電刺激術治療兒童癲的隨機對照臨床試驗。腦深部電刺激術最常見的不良反應是植入部位疼痛或感覺異常，但遠輕于外科手術，可有效控制部分難治性復雜性發作或難治性繼發全面性強直?陣攣發作（GTCS），特別是術前評估無法定位或致灶位于重要功能區的難治性癲。腦深部電刺激術治療成人難治性癲已獲得FDA批準，但兒童患者仍缺乏相關數據。

四、連續閾下皮質刺激術

連續閾下皮質刺激術與迷走神經刺激術和腦深部電刺激術類似，通過持續性閾下電刺激以控制癲發作，且不影響皮質功能。連續閾下皮質刺激術還可定位樣放電起源，預先植入電極行1～ 3天的試驗性刺激，將發作頻率和發作間期樣放電作為療效評價指標，若試驗性刺激有效，則可永久性植入電極。連續閾下皮質刺激術安全、有效，可減少發作頻率及發作間期樣放電。應強調連續閾下皮質刺激術永久性植入前進行試驗性刺激，評估刺激效果，并確定最佳刺激部位和參數［26］。一項納入7例6～ 17歲兒童難治性癲患者的研究顯示，經連續閾下皮質刺激術治療后，3例達到無發作，4例發作頻率降低 >50%［27］；進一步隨訪 2.8年，5例發作頻率降低 85%，無致殘性發作［28］。Elisevich 等［29］報告1例發作起源于運動皮質的癲患者，行連續閾下皮質刺激術，隨訪至術后5年，發作頻率降低>90%，繼發全面性強直發作（GTS）得以控制，且耐受性良好。Valentín 等［30］報告 5 例行連續閾下皮質刺激術的難治性癲患兒，有4例術后1～ 6天發作頻率下降>50%。他們還報告1例7歲局灶性發作患兒，腦電圖顯示額顳區頻繁尖波發放，經連續閾下皮質刺激術連續刺激顳頂葉4天后達到發作控制，隨訪至20個月仍無發作［31］。上述研究提示連續閾下皮質刺激術更適用于致灶位于功能皮質區的難治性癲。目前，連續閾下皮質刺激術多為回顧性研究，病例數有限，需進一步擴大兒童樣本量，進一步探索。

五、經顱直流電刺激

經顱直流電刺激是一種非侵入性，利用恒定、低強度直流電（1～ 2 mA）調節大腦皮質神經元活動的技術［32］，由陽極和陰極2個表面電極組成，由控制軟件設置刺激類型的輸出以微弱極化直流電作用于大腦皮質，電流強度最常為1～ 2 mA，一般不超過4 mA，刺激持續時間主要集中在20～ 30 min［33］。與其他非侵入性刺激術如經顱電刺激（TES）和經顱磁刺激（TMS）不同，經顱直流電刺激并非通過閾上刺激引起神經元放電，而是通過調節神經網絡活性而發揮作用。目前，經顱直流電刺激主要用于兒童注意缺陷多動障礙（ADHD）、抑郁癥、腦癱和孤獨癥譜系障礙（ASDs）等疾病［34］。還有學者認為，經顱直流電刺激可通過穩定神經元胞膜降低皮質興奮性，有望作為兒童難治性癲的靶向治 療方案［35］。 研究顯示，經顱直流電刺激治療18例腦癱及器質性腦損傷繼發局灶性癲患兒后，發作頻率減少、持續時間縮短，且發作時所有患兒均無意識障礙［36］。通過腦電圖監測也發現，經顱直流電刺激持續刺激可使難治性癲患兒的發作間期放電明顯減少［37］。一項對36例難治性癲患兒的研究顯示，經顱直流電刺激治療4周后，發作頻率減少約4.8%［38］。經顱直流電刺激治療5天后，22例Lennox?Gaustaut綜合征患兒的腦電圖間期放電和發作頻率均顯著減少［39］。經顱直流電刺激不良反應僅有電極部位輕微皮膚刺激，在33 000余次的人體試驗中，未見嚴重不良事件的報道［40］。

六、總結與展望

利益沖突 無