β?淀粉樣蛋白的兩種結局：淀粉樣腦血管病及阿爾茨海默病

陸正齊 李鈺

年齡相關認知功能障礙主要與神經退行性變和腦血管病有關。衰老（aging）引起的認知功能障礙如淀粉樣腦血管病（CAA）和阿爾茨海默病（AD）的病理改變主要為β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。Aβ主要包括40個氨基酸（Aβ40）和42個氨基酸（Aβ42）兩種形式。Aβ40傾向于血管沉積，Aβ42則優先沉積于海馬、大腦皮質等神經元和毛細血管。淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病的共同致病途徑為Aβ生成、代謝、經血管周圍引流和壁內動脈周圍引流（IPAD）通路清除、沉積，但在腦損傷的作用機制方面存有差異。兩種疾病的病理改變均由Aβ清除障礙所驅動，表現為血管Aβ沉積增加、血管周圍Aβ清除減少、血管結構破壞，又進一步加劇Aβ清除障礙。盡管血管Aβ沉積與神經炎性斑［NPs，亦稱老年斑（SPs）］Aβ沉積之間存在密切關系，但不同因素如肽的羧基末端（C?端）位點和特定的共沉積蛋白對不同部位Aβ沉積的影響不同。本文闡述Aβ沉積這一共同作用機制導致淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病的致病途徑、兩種疾病病理學機制的相互影響以及如何共同導致認知功能障礙和神經功能障礙。

一、Aβ致淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病

淀粉樣腦血管病分為散發性（sCAA）和家族性（fCAA）兩種類型。fCAA系β?淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變所致［1］。sCAA是常見的年齡相關性腦血管病，重型sCAA的發病率隨年齡的增長逐漸增加。隨著衰老，Aβ清除障礙并沉積于軟腦膜動脈、皮質小動脈和毛細血管［2］。除衰老外，載脂蛋白E（ApoE）等位基因是sCAA唯一的遺傳因素，攜帶ε4和ε2等位基因均對淀粉樣腦血管病的發生發展有一定影響［3］。淀粉樣腦血管病主要表現為自發性腦葉出血，其他非出血性癥狀如認知功能障礙［4］、短暫性局灶性神經系統癥狀和淀粉樣腦血管病相關炎癥（CAA?RI）等［5］逐漸引起重視。T2*?梯度回波序列（GRE）是診斷淀粉樣腦血管病的重要影像學方法，可以反映出陳舊性出血遺留的含鐵血黃素（鐵磁性物質）沉積導致的低信號磁敏感偽影區（susceptibility artifacts），SWI較T2*?GRE更敏感［6］，這些影像學技術可以識別多個出血區域以支持淀粉樣腦血管病的診斷。除外疑似淀粉樣腦血管病相關炎癥，腦組織活檢術較少用于淀粉樣腦血管病的診斷。Aβ免疫組化染色或剛果紅染色可以識別腦組織Aβ沉積，亦支持淀粉樣腦血管病的診斷［7］。

≥65歲人群中阿爾茨海默病是認知功能障礙或癡呆的最常見原因，截至2030年，阿爾茨海默病病例數將增長35%［8］。阿爾茨海默病病死率較高，位居老年人死因的第7位。致病基因除參與早發性阿爾茨海默病的編碼APP或者早老素1和2（PS?1和PS?2）的基因外，ApoE基因亦參與其中［9］。阿爾茨海默病特征性病理改變為廣泛但區域特定的腦實質內彌漫性和神經炎性斑Aβ沉積和神經原纖維纏結（NFTs），此種病理改變在阿爾茨海默病致輕度認知損害（MCI）或癡呆癥狀出現的數十年前即已發生。輕度認知損害階段，如果日常生活活動能力和精神行為未受明顯影響，阿爾茨海默病的典型表現為健忘癥［10］。此類患者臨床表現多樣，病情加重可出現1個或多個認知域輕至中度損害，并且變化模式可能重疊，但不屬于正常認知老化［11］。雖然無法直接行腦組織活檢術以觀察特征性病理改變，但腦脊液Aβ和tau蛋白測定以及Aβ?PET在阿爾茨海默病途徑致輕度認知損害和癡呆的診斷中發揮重要作用［12］。

二、淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病相關腦損傷

淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病的病理改變常同時出現，二者的共同致病途徑為Aβ生成、代謝、經血管周圍引流和IPAD通路清除、沉積。晚近研究顯示，淀粉樣腦血管病與阿爾茨海默病嚴重程度之間的相關系數為0.68［13］。來自美國國家阿爾茨海默病癥協調中心（NACC）數據庫的腦組織尸檢結果顯示，呈中至重度淀粉樣腦血管病表現的大腦占無神經炎性斑大腦的5.3%，占存在輕度神經炎性斑大腦的16.1%，占存在中度神經炎性斑大腦的31.7%，占存在重度神經炎性斑大腦的45.3%［14］。腦葉微出血可以作為淀粉樣腦血管病的影像學標志物。有研究顯示，腦葉微出血的患病率和發病率在癥狀性阿爾茨海默病患者以及認知功能正常但Aβ?PET陽性患者中增加，表明癥狀性和無癥狀性阿爾茨海默病患者均可能發生淀粉樣腦血管病相關腦微出血［15］。上述研究提示，盡管淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病的發生并不完全同步，但二者同時發生的概率遠高于其他血管病變和神經退行性變。

淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病導致腦損傷的機制并不重疊。阿爾茨海默病相關腦損傷的確切機制尚不清楚，目前主要集中于Aβ沉積引起的突觸和神經元丟失。臨床主要采用腦萎縮程度及含過磷酸化tau蛋白的神經纖維病變程度（tau?PET）評估阿爾茨海默病相關腦損傷［16］。淀粉樣腦血管病相關腦損傷更傾向于血管功能障礙、血管完整性破壞和出血或者腦低灌注所致［17］。淀粉樣腦血管病相關出血性病變包括腦葉內出血、腦微出血和蛛網膜下腔出血（皮質表面鐵沉積癥）。T2*?GRE序列可以高敏感性檢出這些出血性標志物，這也是淀粉樣腦血管病Boston診斷標準的基礎。淀粉樣腦血管病的缺血性腦損傷主要表現為T2WI白質高信號、擴散張量纖維束示蹤成像（DTT）白質纖維束連接缺失和微梗死灶，這些非出血性腦損傷，尤其是結構連接缺失與認知功能障礙和步速減慢直接相關，表明結構連接缺失在血管性認知損害和血管性癡呆中發揮重要作用［18］。晚近針對淀粉樣腦血管病結構連接缺失潛在解剖學研究揭示軸突和髓鞘缺失在腦微梗死中的作用，髓鞘缺失是最難在體內檢測到但可能是最顯著的局灶性淀粉樣腦血管病相關腦損傷［19］。

盡管阿爾茨海默病的神經退行性腦損傷與淀粉樣腦血管病的血管性腦損傷存在諸多區別，但二者的致病機制存在重疊。神經血管單元損傷是sCAA和fCAA最早檢 測到的標志 物［20］，并 被確定為阿爾茨海默病發病機制的早期表現［21］。盡管tau蛋白沉積并非淀粉樣腦血管病的特異性病理學特征，但是在sCAA和fCAA患者Aβ沉積的血管周圍觀察到tau蛋白沉積［22］。此外，腦萎縮和皮質變薄同時是阿爾茨海默病和淀粉樣腦血管病的特征性影像學標志物［23］。中晚期淀粉樣腦血管病并發阿爾茨海默病與更嚴重的認知功能障礙和（或）更迅速的認知老化相關，證實二者對認知功能障礙具有協同作用［24］。

三、β?淀粉樣蛋白清除機制

腦組織可溶性Aβ清除機制包括跨血?腦屏障運輸、吞噬、酶促降解、血管周圍引流和IPAD通路［25］，其 中IPAD通 路 是Aβ清 除 的 主 要 途 徑 之 一［26］。IPAD通路由動脈壁血管平滑肌細胞（VSMC）基底膜形成，是腦組織液（間質液和溶質）的生理性淋巴引流途徑［27］。在動物模型中，將可溶性熒光Aβ注射至小鼠枕大池，以多標記免疫細胞化學技術和熒光共聚焦顯微鏡定量分析Aβ隨時間變化的傳遞曲線，發現Aβ示蹤劑分布于大腦皮質動脈中膜的平滑肌細胞基底膜，即IPAD通路，表明IPAD通路是腦組織Aβ清除的主要途徑［26?。因此認為，該通路功能障礙與神經退行性變的發生機制密切相關。亦有學者認為，淀粉樣腦血管病隨著年齡的增長而患病風險增加，也與IPAD通路功能障礙有關，老年人產生的更多Aβ進一步促進腦組織Aβ沉積與IPAD通路功能障礙之間的惡性循環［27］。晚近一項基于計算機分析的研究提供IPAD通路作用機制的首個理論證據，以一種新的多尺度動脈模型確定IPAD通路的驅動力，該模型將動脈壁模型和基底膜模型耦合，動脈壁模型用于記錄大腦中動脈（MCA）彈性反應相關參數，基底膜模型用于記錄流體流速參數，結果顯示，血管平滑肌細胞收縮可以產生血管舒縮波（收縮延血管傳播所形成的波形）和收縮振蕩（單次收縮所形成）；此外，與動脈壁模型相比，動脈壁?基底膜耦聯模型顯示出更適宜的振幅和波長參數，更適用于生理學顯著流速下的流體引流，表明血管平滑肌細胞收縮和舒張循環刺激的血管舒縮是IPAD通路的驅動力［28］。另一項研究在野生型和APP/PS?1小鼠模型中，采用熒光示蹤劑葡聚糖和體內雙光子共聚焦顯微鏡闡明血管平滑肌細胞收縮和舒張循環刺激的血管舒縮作用以及腦血管溶質清除作用，結果顯示，腦組織葡聚糖清除率與血管舒縮顯著相關，血管舒縮是腦組織Aβ清除的主要驅動力；此外，隨著APP/PS?1小鼠模型淀粉樣腦血管病的進展和血管平滑肌細胞的丟失，腦血管反應性（CVR）逐漸降低，溶質清除障礙加重［29］。上述研究結果強調這樣一個觀點，即血管平滑肌細胞活性降低可以導致Aβ沉積于血管，血管平滑肌細胞收縮和舒張功能有可能成為淀粉樣腦血管病的有效治療靶點。

四、β?淀粉樣蛋白沉積

神經病理學研究顯示，形成神經炎性斑的Aβ最初沉積于大腦新皮質，隨后，腦實質Aβ沉積逐漸擴展至皮質、丘腦和基底節，血管Aβ沉積逐漸擴展至皮質和小腦［30］。沉積于腦膜和腦實質血管壁的Aβ通常影響后部腦區（特別是枕葉）功能，較少影響腦深部灰質核團、白質和腦干［31］。淀粉樣腦血管病特征性Aβ斑片狀和節段性分布表明，血管Aβ沉積優先發生于初始Aβ沉積或“播種”部位，并在轉基因小鼠模型中借助多光子顯微鏡直接實時觀察到甲氧基?X04標記的血管和神經炎性斑Aβ呈現出這一現象［32］。另一項動物實驗向青年APP23小鼠海馬注射來自罹患阿爾茨海默病的人類或老年APP轉基因小鼠的富含Aβ的腦組織提取物，并誘導APP23小鼠腦組織淀粉樣變性，發現小鼠基因表型和試劑來源可以同時影響外源性淀粉樣變性的表型［33］。有病例報告描述3例患兒分別于神經外科手術中和腫瘤栓塞術中暴露于外科手術材料來源的尸體硬腦膜后，出現淀粉樣腦血管病臨床和影像學表現［34?35］。上述研究均提示最初沉積的Aβ在淀粉樣腦血管病的發病機制中具有朊病毒樣作用。因此認為，Aβ“播種”和擴增是sCAA發生發展的病理學基礎［35］。向R1.40小鼠腦組織接種人腦來源Aβ，發現A11陽性寡聚體和高分子量Aβ寡聚體比例較高的腦組織具有更高的接種活性，表明人腦Aβ沉積的早期Aβ寡聚體比例增加，提示Aβ寡聚體在Aβ沉積早期階段發揮重要作用［36］。采用傅里葉變換紅外光譜（FTIR）觀察Dutch（E22Q）/Iowa（D23N）突變嚙齒動物血管Aβ纖維（Aβ fibrils），發現Aβ纖維存在一種反平行β?折疊結構，進一步采用激光顯微技術自sCAA患者腦血管中分離出Aβ纖維，透射電子顯微鏡下可觀察到Aβ纖維為緊密的網狀結構，FTIR顯示這些Aβ纖維可以作為“種子”擴增Aβ40纖維的結構［37］。阿爾茨海默病患者腦實質中的Aβ纖維是典型的平行、對齊β?折疊結構，血管Aβ擴增形成的Aβ纖維則是平行、對齊β?折疊結構與反平行β?折疊結構的混合體，與動物實驗結果相符。表明驅動淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病的Aβ不僅存在片段長度差異，其空間結構也存有差異，形成這種差異的原因及影響目前尚不清楚［38］。沉積于血管和神經炎性斑的Aβ常伴隨Aβ相關蛋白沉積，包括補體蛋白、血清淀粉樣蛋白P組分（SAP）、α1?抗胰凝乳蛋白酶、糖胺聚糖、基質金屬蛋白酶?9（MMP?9）以及各種載脂蛋白如ApoE、ApoJ（亦稱凝聚素）和ApoA~I等［39］，這些Aβ相關蛋白何時、何種表達水平、如何與Aβ共沉積尚待進一步研究，可以肯定的是其中一些成分可加速或抑制Aβ纖維的生成［40］。

綜上所述，淀粉樣腦血管病與阿爾茨海默病的病理生理學機制之間存在復雜的相互作用關系，二者共同點為，均存在Aβ生成、代謝、經血管周圍引流和IPAD通路清除、沉積。眾多交叉途徑中，阿爾茨海默病途徑和淀粉樣腦血管病途徑在Aβ致腦損傷方面仍存差異：Aβ促進阿爾茨海默病病理改變中突觸和神經元丟失，而通過出血性和缺血性以及促炎癥反應引發淀粉樣腦血管病的局灶性病變。

盡管Aβ清除和沉積是淀粉樣腦血管病和阿爾茨海默病復雜病理生理學機制的一部分，但未來有望指導以下關鍵領域的研究：（1）早期發現具有患病風險的個體。（2）積極的生活方式干預，包括控制血管病危險因素、良好的睡眠習慣、積極鍛煉身體、健康的飲食等。（3）開發潛在的治療方法。在顯著的神經退行性變發生前重塑基底膜、恢復血管平滑肌功能未來將成為高度活躍的研究領域。干預Aβ沉積進程、延緩Aβ病理改變、降低早期人腦Aβ接種活性，或者阻止或減緩Aβ擴增和播散，以控制疾病的進展；同時，有必要開發體外Aβ接種活性的滅活方法，以防止Aβ通過神經外科手術進行醫原性播散。

利益沖突無

下期內容預告本刊2021年第11期報道專題為癡呆及相關認知功能障礙，重點內容包括：癡呆診斷中PET臨床合理化應用中國專家共識（2021版）；應重視早期阿爾茨海默病非藥物治療；睡眠障礙與阿爾茨海默病研究進展；腦膽固醇穩態失衡對阿爾茨海默病影響及分子機制研究進展；癌癥相關認知功能障礙研究進展；Aβ1~42誘導KATP亞基Kir6.2/SUR1蛋白表達的信號轉導通路研究；紅系前體細胞在阿爾茨海默病中作用機制研究；阿爾茨海默病自主神經功能障礙特征；阿爾茨海默病并發腦白質病變患者認知功能及精神行為特征；PS?1基因突變致早發性阿爾茨海默病兩例報道并文獻復習；額顳葉變性患者認知功能和嗅覺功能特點