腦微出血對缺血性卒中臨床療效影響研究進展

張夢珂 趙文博 吉訓明

腦微出血（CMBs）系紅細胞滲漏至腦小血管外使血管周圍含鐵血黃素沉積所致，直徑2~10 mm，MRI表現為微小的圓形信號缺失灶［1］。一項基于國人的流行病學調查顯示，腦微出血在50~59歲人群中發生率約為7.6%，60~69歲為18.4%，70~80歲為24.8%［2］。國外研究顯示，≥80歲人群腦微出血發生率高達35.7%［3］。目前認為，腦微出血主要是腦小動脈損傷所致，是腦小血管病（CSVD）的表現，與缺血性卒中存在明顯關聯性。有35%~71%的缺血性卒中患者并發腦微出血［4］，存在腦微出血的患者缺血性卒中發生率和復發率均隨腦微出血灶數目的增加而上升［5?6］，且腦出血風險也顯著高于無腦微出血的患者［5，7］。與腦出血不同，腦微出血后并不導致明顯的急性神經功能缺損，但與遠期認知功能障礙和精神行為異常密切相關，影響缺血性卒中患者的神經功能預后。隨著腦微出血灶陽性檢出率的增加，腦微出血對缺血性卒中患者臨床療效和預后的影響越來越受到關注。本文擬對腦微出血病理生理學機制、影像學評估及其對缺血性卒中臨床表現和療效的影響進行綜述。

一、腦微出血病理生理學機制

腦微出血的發生機制尚未十分明確，目前假說有血管內皮功能障礙、炎癥反應、β?淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、血?腦屏障破壞和基因多態性等。腦微出血的解剖分布不同，病因不同，腦葉微出血主要與Aβ沉積有關，腦深部或混合分布的微出血則多見于高血壓性腦血管病［8?10］。年齡和高血壓是腦微出血的常見危險因素，衰老與長期高血壓可以引起腦小血管玻璃樣變和動脈粥樣硬化，隨著血管結構發生纖維素樣壞死，破裂出血的風險增加；同時，管壁脂質沉積致大動脈粥樣硬化后血管高度和寬度驟然縮小，搏動性血流使大動脈中膜彈性蛋白層斷裂，腦血管反應性（CVR）降低，形成的脈沖波對遠端小血管產生較大的縱向剪切力，損傷血管內皮細胞和平滑肌細胞，腦血流自動調節（CA）能力受損，易引起腦血管破裂出血［11?13］。

大動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病理生理學基礎。顱內外大動脈粥樣硬化性狹窄患者發生腦微出血的傾向較高［14?15］，血?腦屏障破壞可能是腦微出血的始動環節［16?18］。大動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞可以導致慢性腦低灌注（CCH）或急性缺血性卒中，腦低灌注進一步導致基質金屬蛋白酶（MMPs）生成增加［19］，后者降解細胞外基質（ECM）以及基底膜的膠原蛋白和彈性蛋白，破壞血?腦屏障緊密連接，增加血?腦屏障通透性，同時還誘導血管新生。血管新生初期血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮合酶（NOS）催化生成的一氧化氮等使血管舒張［20?21］，血管周圍間隙（PVS）擴大，血管通透性增加，促使腦微血管破裂和發生出血性轉化，從而導致腦微出血。此外，近端大動脈粥樣硬化性狹窄使遠端小血管血供減少，局部腦血流量（rCBF）減少或腦血管反應性降低［22］，導致腦組織Aβ清除障礙，使其沉積于顱內小動脈中?外膜，引起管壁纖維素樣壞死，易發生腦葉微出血。盡管部分動脈粥樣硬化并未造成管腔狹窄致腦血流動力學改變，但是由于斑塊存在薄或破裂的纖維帽、斑塊內出血、大的壞死脂質核心等易損特征，亦增加缺血性卒中的發生和復發風險。研究顯示，斑塊大脂質核心體積與腦微出血及其嚴重程度相關［23?24］，但不穩定型斑塊的病理學特征與腦微出血并發缺血性卒中的相關性及其潛在作用機制尚待進一步研究。

近年研究者們開始探討腦微出血與血管內皮功能障礙和炎癥反應的相關機制。血管內皮細胞是血?腦屏障的重要組分之一，其分泌多種細胞因子調節血管穩態。血管內皮損傷后神經血管單元（NVU）完整性破壞，血?腦屏障通透性降低，引發腦微出血。血管內皮細胞在調節血管張力、介導炎癥反應、平衡凝血與纖溶以及血管修復和重建中發揮重要作用［20］。有研究顯示，多種血管內皮相關炎癥反應標志物與腦微出血有關，除外超敏C?反應蛋白（hs?CRP）、白細胞介素?6和18（IL?6和IL?18）［18］，細胞間黏附分子（ICAM）、可溶性E?選擇素在缺血性卒中伴發腦微出血的患者中亦升高［25?27］，提示血管內皮功能障礙和炎癥反應均參與腦微出血的發生，但其內在因果關系尚未完全明確，有待進一步研究以為其預防與治療提供新的途徑。

二、腦微出血影像學評估及其對臨床表現的影響

腦小血管病通過破壞腦網絡和神經可塑性以影響缺血性卒中患者預后，腦微出血作為腦小血管病的主要影像學標志物，除與缺血性卒中后神經功能和病死率相關外［28?31］，還嚴重影響腦卒中后認知功能和精神行為，但臨床常用的評估指標如美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）等對腦卒中后認知功能和精神心理預后的預測效果并不理想，腦微出血作為新的影像學標志物對預測預后有一定的指導意義。

1.腦微出血的影像學評估臨床上通常采用T2*?梯度回波序列（GRE）或磁敏感加權成像（SWI）檢測腦微出血，后者的診斷敏感性高于前者［32］，SWI使腦微出血的陽性檢出率增加，但假陰性率仍有18%~48%［33］。由此可見，影像學檢查方法對腦微出血灶數目的低估阻礙其在神經認知領域的深入研究。目前主要通過視覺評估以判斷和定量分析腦微出血，包括腦微出血解剖評分量表（MARS）和觀察者腦微出血評分量表（BOMBS），前者包含更詳細的腦葉解剖以利于腦微出血在認知領域的研究，后者對腦微出血病灶的大小進行分類，但由于多數研究者認為腦微出血灶大小的意義臨床較小，故研究 中 多 采 用MARS量 表［34?35］。然 而，上 述 視 覺 評 估量表對多發性腦微出血的效果較差，尤其對于潛在淀粉樣腦血管病（CAA）的患者，僅采用視覺評估量表難以定量分析疾病嚴重程度。定量磁敏感圖（QSM）基于不同組織結構的磁敏感性定量分析其磁化率，且不受回波時間（TE）的影響，可以鑒別腦微出血與鈣化［36?37］。同時，計算機自動分析也是目前研究熱點［38］，可以縮小評估者之間的信度，縮短評估時間，未來有望用于急診MRI檢查。

2.腦微出血對腦卒中后認知功能的影響約有50%的腦卒中患者可進展為血管性認知損害（VCI）甚至血管性癡呆（VaD）［39］，并發腦微出血的患者腦卒中后認知功能障礙（PSCI）發生率增加。Yatawara等［40］在首次發作的急性輕度缺血性卒中且無癡呆病史的患者中發現，無論梗死灶部位和大小，腦微出血均直接影響腦卒中后認知功能，腦微出血灶≥3個的患者發生腦卒中后癡呆（PSD）的風險是無腦微出血的3.79倍。急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）后3~6個月，腦微出血患者常發生多個認知域功能下降，尤其是記憶力和語音流暢性（phonemic fluency）［41］，其中，腦葉微出血患者發生延遲記憶障礙的風險是正常對照者的10倍［40］。亦有學者研究發現，腦葉微出血與缺血性卒中后執行功能障礙顯著相關［42］。一項隨訪5.7年的小樣本隊列研究顯示，腦微出血始終與額葉執行功能障礙相關［43］，但Yatawara等［40］認為，腦微出血對腦卒中后認知功能的影響是短暫性的，對腦卒中后2年的認知功能已無明顯影響。因此，腦微出血對缺血性卒中患者預后和臨床結局的長期影響和預測價值尚待更多縱向研究進一步明確。

3.腦微出血對腦卒中后抑郁的影響腦微出血可以誘發腦卒中患者的精神障礙，尤其是多發性腦葉微出血與缺血性卒中后抑郁嚴重程度相關［44］，是腦卒中后抑郁（PSD）的獨立預測因素，其機制可能與腦微出血致情緒調控相關的白質纖維束結構損傷和潛在的淀粉樣腦血管病有關［45］，但腦微出血灶數目與抑郁的相關性及其對抑郁進展的影響尚待進一步研究，有望成為腦卒中后抑郁新的干預方向。同時，抗抑郁藥物選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可以減少血小板聚集，導致顱內出血風險增加，但其對腦微出血的影響尚存爭議。橫斷面研究證實抗抑郁藥物與腦微出血無關聯性［46］。但一項隨訪3.9年的縱向研究顯示，選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑尤其是與5?羥色胺轉運體（5?HTT）中等親和力的抗抑郁藥物可以增加腦微出血的風險［47］。然而，上述研究所納入對象的基線均無腦微出血，因此，對并發腦微出血的缺血性卒中患者是否有同樣影響以及其潛在作用機制尚待進一步研究。

對缺血性卒中預后的預測一直是臨床關注的問題，可以影響患者的個體化臨床決策。包含腦微出血的腦小血管病影像學總負荷是缺血性卒中預后預測的研究熱點，腦小血管病影像學總負荷與腦卒中后抑郁、步態障礙、神經功能預后不良和腦卒中復發顯著相關［48?51］。未來推動定量化影像學技術和規范化評估量表的應用將有助于進一步驗證其對缺血性卒中預后的實際預測價值。

三、腦微出血與缺血性卒中療效

靜脈溶栓、血管內機械取栓術和抗栓治療（包括抗凝治療和抗血小板治療）是目前公認的缺血性卒中有效治療方法，早期顱內出血是其最嚴重的并發癥，因此早期預測顱內出血一直倍受關注，尤其是對于需抗凝治療的缺血性卒中患者，如何權衡獲益與風險是臨床醫師需要面臨的棘手問題。

1.腦微出血對靜脈溶栓療效的影響并發腦微出血的缺血性卒中患者靜脈溶栓后是否增加顱內出血風險仍存爭議。多項Meta分析顯示，腦微出血可增加靜 脈溶栓后顱內出血發生率［10，52?54］和靜脈 溶栓 后3～6個 月 神 經 功 能 預 后 不 良 發 生 率［10，53，55?56］，但也有研究顯示基線腦微出血與靜脈溶栓后顱內出 血 并 無 關 聯 性［56?57］。目 前 普 遍 認 為，腦 微 出 血灶>10個的患者靜脈溶栓后3個月預后不良發生率顯著增加，雖不推薦靜脈溶栓前行MRI篩查，但此類患者的獲益與風險尚待進一步權衡。Schlemm等［58］首次對這一問題進行探究，發現對于腦微出血灶>10個的患者，出現以下情況時靜脈溶栓風險大于獲益：（1）年齡≥80歲且NIHSS評分≥15。（2）年齡≥80歲、NIHSS評分≥5且治療時間延遲≥4小時。（3）年齡≥60歲、NIHSS評分≥15且治療時間延遲≥2小時。他們認為，有效控制靜脈溶栓前急診MRI檢查時間的延遲，有可能使此類患者從篩查中獲益。此外，靜脈溶栓后可以新增腦微出血。Braemswig等［59］的Meta分析顯示，約4%的缺血性卒中患者靜脈溶栓后可出現遠隔區域新發腦微出血灶，而非梗死灶內出血［10］，其中80%位于腦葉，提示潛在的淀粉樣腦血管病可能是缺血性卒中患者靜脈溶栓后新發腦微出血的主要原因，與病理學研究結果相一致［60］；尤其是對于靜脈溶栓前>2個腦微出血灶的患者，其新發腦微出血的可能性更高，腦實質出血的風險也相應增加［59］。然而，目前腦微出血并非靜脈溶栓的絕對禁忌證，且無證據顯示靜脈溶栓前需行MRI篩查。2019年，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）發布的急性缺血性卒中早期治療指南指出，既往MRI證實存在>10個腦微出血灶的患者靜脈溶栓的獲益尚不清楚［61］，因此，對于此類患者，需進一步研究以建立臨床可行的風險預測模型。同時，這類患者靜脈溶栓后行MRI檢查新發腦微出血是否可以為后續降壓、抗血小板和抗凝治療提供個體化指導尚待臨床研究的證實。

2.腦微出血對血管內治療效果的影響對于顱內大動脈閉塞致缺血性卒中患者，降低血管內機械取栓術后癥狀性顱內出血的發生率始終是研究者們關注的焦點。術前腦微出血是否影響血管內機械取栓術預后、增加術后顱內出血發生率尚無定論。Choi等［62］的研究顯示，存在腦微出血特別是≥5個腦微出血灶和腦葉微出血是血管再通后3個月臨床預后不良的危險因素，并增加癥狀性顱內出血發生率，但與血管再通不成功患者的臨床預后并無關聯性，這可能與缺血?再灌注損傷致血?腦屏障破壞 有 關，而 非 側支代償能 力 損 傷 所 致［63］。Wu等［64］的Meta分析顯示，腦微出血對術后顱內出血無明顯影響，即使腦微出血灶≥5個也并未增加顱內出血發生率。Shi等［65］認為，無論是單純血管內機械取栓術還是靜脈溶栓橋接血管內機械取栓術，雖然基線腦微出血使術后新發腦微出血的風險增加4倍，但新發腦微出血并未影響出血性轉化率、住院率、病死率和神經功能預后。近期一項回顧性研究亦證實，腦微出血與術后顱內出血風險和術后3個月神經功能預后均無關聯性，而且并未降低血管再通率［66］。因此目前多認為，術前腦微出血未明顯增加術后顱內出血風險和預后不良發生率，腦微出血負荷和部位均非單純血管內機械取栓術或靜脈溶栓橋接血管內機械取栓術的禁忌證，尚待進一步研究。同時，腦微出血對動脈溶栓預后的影響尚缺乏臨床試驗數據。

3.腦微出血對抗血小板治療效果的影響缺血性卒中患者長期服用抗血小板藥物的出血風險是亟待解決的問題，并發腦微出血的患者更易發生顱內出血［67］，且與其負荷呈正相關。服用抗血小板藥物還可新增腦微出血［68?69］，尤其是基線存在腦微出血的患者可增加腦葉微出血的風險［70］，而非腦深部和幕下微出血［67］，提示相較高血壓，淀粉樣腦血管病可能是腦微出血的更強有力危險因素。目前，對于多發性腦微出血的抗血小板治療方案尚無明確推薦意見。Lau等［71］發現，存在≥5個腦微出血灶的患者，短暫性腦缺血發作或者急性缺血性卒中發病1年內缺血性卒中和心血管事件風險超過顱內出血和嚴重顱外出血，應堅持抗血小板治療，但發病1年后顱內出血風險有可能超過獲益，應酌情改變治療方案。對于高危短暫性腦缺血發作或輕度缺血性卒中患者，氯吡格雷聯合阿司匹林治療3個月并未較單純阿司匹林增加腦微出血的風險［72］。但低劑量阿司匹林較常規劑量能否在不增加缺血性卒中復發的情況下降低腦出血風險，相關研究正在進行中——AIM（Low?dose Aspirin Therapy in Patients with Ischemic Stroke and Microbleeds）研究（clinicaltrials.gov；試驗編號：NCT04504864）。新型抗血小板藥物較傳統藥物更具優勢，在亞洲人群中進行的CASISP（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention）研究顯示，西洛他唑和阿司匹林均可新增腦微出血，但前者嚴重顱內出血發生 率 顯 著 降 低［73］。PICASSO（PreventIon of CArdiovascular Events in iSchemic Stroke Patients with High Risk of Cerebral HemOrrhage）研究的亞組分析顯示，對于≥2個腦微出血灶的患者，西洛他唑安全性（出血事件和腦卒中復發）優于阿司匹林，但在有顱內出血病史的患者中二者無明顯差異［74］，與既往研究得出的西洛他唑更適合腦小血管病患者的結論相一致，可能與西洛他唑舒張小血管、保護血管內皮細胞和血?腦屏障的作用相關［75］，但是其對≥5個腦葉微出血灶患者的安全性有待商榷。此外，探究腦微出血患者是否存在抗血小板藥物抵抗也有利于個體化治療。國外研究顯示，腦小血管病患者阿司匹林抵抗的發生率約為26%［76］，但缺少腦微出血與抗血小板藥物抵抗之間的研究。基于現有大樣本隨機對照試驗的數據，腦微出血并未改變抗血小板治療對臨床結局的影響，且不同種類抗血小板藥物和治療方案（單抗或雙聯抗血小板）對新發腦微出血 并無明顯影響［72?73，77］。目前僅 并發腦微出血不限制抗血小板藥物的應用，然而對于既往存在反復腦葉出血或多發腦葉微出血的患者，則應慎重考慮。未來腦微出血能否真正為臨床決策提供更準確的指導尚待進一步研究證實。

4.腦微出血對抗凝治療效果的影響對于伴發房顫的缺血性卒中患者，口服抗凝藥是預防復發性和系統性栓塞事件最有效的措施，但>30%的房顫患者存在腦微出血［78］。研究顯示，腦微出血與抗凝治療后顱內出血相關［79?83］，且腦微出血灶數目在預測顱內出血方面較HAS?BLED和CHA2DS2?VASc評分更敏感［79?80］，未來可以考慮將其納入臨床評估工具中以提高其預測效能，仍有待大樣本臨床研究的證 實。CROMIS?2（Cerebral Microbleeds andIntracranial Haemorrhage Risk in Patients Anticoagulated for Atrial Fibrillation after Acute Ischaemic Stroke or Transient Ischaemic Attack）研究以及和一項納入38項隊列研究的Meta分析結果均顯示，房顫致缺血性卒中復發和血管事件死亡的概率遠高于抗凝治療相關顱內出血發生率［79，84］。

MOASIS?AF（Impact of Cerebral Microbleeds on Outcomes in Asian Patients with Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Taking Anticoagulants）研究顯示，腦微出血灶≥5個與缺血性卒中風險增加呈正相關［85］，但既往相關研究則認為腦微出血與缺血性卒中復發之間的正相關趨勢并無統計學意義［7，79，81，86?87］，可 能與MOASIS?AF研 究納入對 象 中高負荷腦微出血比例較高有關。除腦微出血負荷外，病變部位對抗凝治療效果亦有影響，MOASIS?AF研究顯示，腦微出血部位并不影響抗凝治療后不良心腦血管事件發生率，但腦葉微出血更易發生顱內出血［85］。HERO（Intracerebral Hemorrhage Due to Oral Anticoagulants:Prediction of the Risk by Magnetic Resonance）研究結果顯示，腦深部和混合分布的微出血更易發生顱內出血，但差異并未達到統計學意義［81］。不同類型抗凝藥對腦微出血的影響不同。多發性腦微出血患者應用傳統抗凝藥時應慎重。Soo等［80］針對中國人群的首次前瞻性研究顯示，腦微出血灶≤4個時華法林治療2年后缺血性卒中發生風險高于顱內出血，而≥5個時顱內出血風險則高于缺血性卒中。與維生素K阻斷劑相比，新型抗凝藥可能更適用于腦微出血患者。MOASIS?AF研究顯示，新型口服抗凝藥組患者不良心腦血管事件發生率低于華法林組［85］。CMB?NOW（The Cerebral Microbleeds as a Predictor of Future Intra?Cerebral Hemorrhage during NOACs or Warfarin Therapy in NVAF Patients with Acute Ischemic Stroke）研究的初步結果顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥不易新增腦微出血［88］，與Cheng等［89］的Meta分析結果相一致。然而，HERO研究和CROMIS?2研究均顯示抗凝藥種類對顱內出血的風險并無影響［79，81］。因此尚待多中心大樣本臨床研究進一步驗證。對于合并非瓣膜性房顫的缺血性卒中患者，并發腦微出血時缺血性卒中復發的絕對風險高于無腦微出血［79，84］，因此，目前尚無法限制此類患者的抗凝治療，腦微出血高負荷或病變位于皮質，可選擇出血風險較小的新型口服抗凝藥或左心耳封堵術，但其風險獲益比的臨界值尚待更多隨機對照試驗提供新的證據。

綜上所述，隨著老齡化進程的加劇，腦微出血的預防與治療及其對相關治療效果的影響越來越受到關注，但現有的臨床試驗證據并不能改變缺血性卒中的治療方案。腦微出血的發病機制和有效的干預措施仍不明確，目前治療大多集中于血管危險因素的處理和對癥治療，尚缺乏針對腦微出血早期預防與治療的相關試驗。未來研究可基于腦微出血的病因，在基礎研究中探尋適宜的靶向藥物和非藥物治療方法；在影像學技術上開發更智能化、標準化、定量化的評估系統以用于預測臨床預后；在臨床實踐中開展更多大樣本隨機對照試驗和長期縱向研究以闡明腦微出血與缺血性卒中常規治療之間的相互作用，完善目前基于顱內大動脈的缺血性卒中診療系統；同時為預防無癥狀性腦血管病患者的認知功能障礙、精神行為異常、步態障礙以及缺血性和出血性卒中事件的發生提供新的思路。腦微出血有可能為預測心腦血管事件提供新的途徑，并成為評估臨床療效的影像學標志物。

利益沖突無