良性瘢痕性氣道狹窄發病機制及治療的研究進展

李小夢 蔣露晰 谷汝孟 穆德廣

良性氣道狹窄是氣管鏡介入治療領域中較為棘手的難題，常見病因有瘢痕、肉芽腫、良性腫瘤等，而良性瘢痕性氣道狹窄是最為常見的類型。氣管切開、氣管插管、氣道重建等造成的醫源性損傷，氣管支氣管結核等感染性疾病對氣道黏膜的破壞以及各種氣道疾病（如多發性軟骨炎、外源性壓迫等）經支架植入治療對氣道黏膜的反復刺激等，都是良性瘢痕性氣道狹窄的常見病因[1]。近年來，良性瘢痕性氣道狹窄的發病率越來越高，狹窄嚴重時會威脅患者的生命，如何更好地治愈此類患者給臨床醫務人員帶來了極大的挑戰。本文通過系統復習良性瘢痕性氣道狹窄的相關文獻，就其病因、發病機制、影響因素及現有的治療方法作一綜述，旨在為治療良性瘢痕性氣道狹窄提供新的治療思路，從而減輕患者的痛苦，提高患者的生活質量。

1 良性瘢痕性氣道狹窄的病因

各種內外因素損傷氣道黏膜，引起肉芽組織增生，進而纖維化、瘢痕形成，導致氣道狹窄。患者的臨床表現與氣道狹窄的嚴重程度密切相關，輕度氣道狹窄的患者僅有咳嗽、胸悶等不適癥狀，但此類患者易發生呼吸道的反復感染。當氣道狹窄達到一定程度時，如聲門下區的面積減少80%左右可以引起呼吸窘迫、端坐呼吸、三凹征甚至死亡[2]。

良性瘢痕性氣道狹窄的病因主要有氣管支氣管結核、胸部創傷、氣管插管、氣管切開、自身免疫性疾病等。由于患者種族、性別和年齡的差異，導致氣道狹窄的主要原因也不同。在我國，氣管支氣管結核是引起瘢痕性氣道狹窄最主要的原因，約占64.25%[3]。氣管插管和氣管切開所占的比例分別為13.5%和4.8%[4]。國外引起瘢痕性氣道狹窄的主要原因是氣管插管和氣管切開，分別占19%和 65%[5]；相反，氣管支氣管結核所占的比例較小，日本和土耳其均占2%左右[6-7]。自身免疫性疾病在氣道狹窄的病因分類中也占有很重要的地位，其中韋格納病是與狹窄相關性最大的一種自身免疫性疾病[8]。有研究表明，女性比男性更容易發生氣道狹窄，可能與激素有關[9]，也可能與其解剖結構和生活習慣有關[4]。

2 良性瘢痕性氣道狹窄的發病機制

所有物種都具備修復損傷的能力，以促進傷口愈合和恢復受損的組織功能。傷口修復是一個精細復雜的過程，涉及到不同類型的分化細胞、生長因子和細胞因子、細胞外基質和修飾基質分子成分的相關酶[10]。當機體受到損傷時，正常的愈合過程包括：（1）炎癥期：控制傷口，防止感染；（2）增殖期：以肉芽組織形成為特征，由巨噬細胞、成纖維細胞和上皮組織組成；（3）重建階段：細胞外基質在損傷部位周圍進行重塑的過程[11]。瘢痕的形成與損傷的深度密切相關，當損傷達到固有層及軟骨層時則容易形成瘢痕。瘢痕的實質是成纖維細胞過度增生和細胞外基質沉積。瘢痕形成是多種信號通道、多種因素相互作用的復雜過程。良性瘢痕性氣道狹窄的發生機制可能與以下因素有關。

2.1 炎癥反應 各種有創操作（如氣管插管）可以導致氣道黏膜受損，進而觸發一系列的炎性級聯反應，機體將釋放各種炎癥細胞（如巨噬細胞和肥大細胞等），它們參與瘢痕的發生、發展，炎癥細胞的數量決定了瘢痕形成的程度[12]。在傷后24 h內，中性粒細胞通過趨化作用到達傷口部位[13]，釋放TNF-α、IL-1和IL-6等炎癥介質和細胞因子，增強炎癥反應，刺激血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 IL-8生成，從而達到修復損傷的目的[12]。但是中性粒細胞也會產生大量的氧自由基，使傷口組織發生氧化應激反應，延緩修復過程，改變愈合結果[14]。另一個在傷口愈合過程中發揮重要作用的炎癥細胞是肥大細胞。該細胞釋放組胺、前列腺素代謝物和TNF-α等物質[15]，這些物質可以引起炎癥反應，刺激血管生成，導致瘢痕形成。因此肥大細胞是瘢痕形成的主要參與者之一。傷口修復過程中另一類重要的炎癥細胞是巨噬細胞，它負責清除無功能的宿主細胞及傷口處的外來碎片和細菌[15]。巨噬細胞可以合成多種有效的生長因子，如促生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和 VEGF，這些因子可以促進細胞增殖及細胞外基質的沉積。而巨噬細胞功能障礙是傷口不愈合和愈合不良的一個重要因素。

2.2 細胞外基質沉積 細胞外基質沉積是膠原蛋白、蛋白多糖和附著蛋白沉積形成新的細胞外基質的過程。當組織被損傷破壞時需要膠原蛋白來修復缺損，恢復組織的結構和功能。如果過多的膠原沉積在傷口部位就會失去正常的解剖結構導致功能受損，發生纖維化[15]。在增殖過程中，成纖維細胞遷移到傷口，開始制造新的膠原蛋白，最終成為瘢痕。新的膠原蛋白主要是Ⅲ型膠原，隨著時間的推移被Ⅰ型膠原所取代[13]，Ⅰ型膠原在瘢痕組織中占主導地位，在轉錄和加工膠原信使核糖核酸后，它附著在內質網上的多核糖體上產生新的膠原鏈。減少的Ⅲ型膠原蛋白促進肌成纖維細胞分化，增加傷口愈合過程中的瘢痕沉積[15]。

2.3 信號分子的調節 在瘢痕形成的調控中，轉化生子因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）起著至關重要的作用，TGF-β對細胞外基質沉積有3方面的作用：它能增加膠原蛋白、蛋白多糖和纖維連接蛋白基因的轉錄，從而增加基質蛋白的生成；TGF-β也能降低基質分解過程中蛋白酶的分泌，還可以刺激基質金屬蛋白酶組織抑制劑的生成[15]。TGF-β主要包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3種亞型。這3種亞型主要通過與二聚體TGF-β受體復合物結合而發揮作用[11]。TGF-β1和TGF-β2是傷口愈合增殖階段的關鍵分子，它們通過smad信號傳遞和Wnt信號通路依賴的途徑來促進瘢痕形成。相反，TGF-β3通過這些途徑阻止信號傳遞從而抑制瘢痕形成[16]。TGF-β3受體拮抗劑還可以招募和激活炎癥細胞從而促進瘢痕形成[11]。

2.4 其他相關因素 骨橋蛋白是由傷口組織成纖維細胞表達的具有炎癥反應，可增強纖維增生的胞外糖蛋白；它將細胞表面的集成素連接到細胞外基質中的膠原上，促進細胞黏附和細胞遷移；敲除骨橋蛋白將會減少炎癥細胞和成纖維細胞的轉運并導致更多的細胞死亡[17]。早期生長反應蛋白1是一種鋅指轉錄因子，能夠上調TGF-β1和PDGF的表達從而介導纖維組織的增生[11]。MG 53蛋白是一種具有3個鋅指結合結構域的蛋白，能干擾TGF-β信號轉導，調控成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，后者是細胞外基質蛋白分泌的主要來源，也是造成瘢痕形成的主要因素[18]。也有研究表明女性氣道狹窄較男性多見，可能是因為雌激素會增加TGF-β1的表達，促進細胞外基質包括Ⅰ、Ⅲ型膠原的形成，最后導致纖維化[19]。

3 良性瘢痕性氣道狹窄的影響因素

除了了解瘢痕形成的機制及治療方法外，還需深入了解影響瘢痕愈合的因素，從而更有效促進傷口愈合，避免瘢痕形成。

3.1 營養支持 氣管插管患者由于進食困難，容易營養不良，在拔管時易體力不支，形成人機協調，造成肌肉收縮無力，痰不易咳出，氧飽和度下降，需要再一次氣管插管甚至氣管切開，對氣道產生二次傷害，導致瘢痕形成。因此良性瘢痕性氣道狹窄患者，尤其是氣管插管或氣管切開患者，需要加強營養支持。

3.2 傷口管理 氣管插管時需要對傷口進行妥善管理，氣管切開患者易在氣管造口部位受到更多創傷甚至形成導管相關性感染，從而刺激氣道。因此，傷口管理至關重要，良好的傷口管理可以避免感染，從而減少氣道瘢痕的形成。

4 良性瘢痕性氣道狹窄的治療方法

良性瘢痕性氣道狹窄的病理生理機制是一個復雜的傷口愈合失調的過程，成功的治療必須針對病理生理變化中的關鍵步驟。大約10%的良性瘢痕性氣道狹窄的患者由于臨床癥狀不明顯而被誤診為哮喘進行治療[20]。目前針對良性瘢痕性氣道狹窄的治療方法主要有手術治療、藥物治療、介入治療、生物制劑、基因治療及中藥治療等。根據狹窄的部位、程度、長度的不同需要進行個體化治療從而使患者的利益達到最大化。

4.1 手術治療 外科手術是治療氣道狹窄的傳統方法，標準術式是氣管切開+端端吻合術，手術治療良性瘢痕性氣道狹窄的緩解率為91.9%，失敗率為5.3%，死亡率為2.6%[21]，但手術能否進行取決于氣道狹窄和合并感染的程度和范圍等多種因素。此外，手術對患者的基本狀況有很高的要求，合并肺部感染和中樞神經系統功能障礙等并發癥者是無法進行手術治療的[22]。當成人氣管的病變達到氣管長度的一半以上或達到兒童的1/3以上時，行呼吸道切除術幾乎是不可能的，年齡、局部解剖和以前的治療方法也會限制外科手術的應用[20]。另外，外科手術風險高，創傷大，術后氣道管理要求高，再狹窄的可能性大，已逐漸被其他治療手段替代。

4.2 介入治療 介入治療具有療效顯著、創傷小、患者容易耐受等優點，目前已成為治療良性瘢痕性氣道狹窄的主要手段。介入治療包括球囊擴張、冷凍治療、支架植入等。介入治療的短期療效明顯，能夠立即緩解呼吸困難等癥狀。對于良性瘢痕性氣道狹窄的患者而言，治療的目標是切除瘢痕和擴張狹窄段氣道。

4.2.1 球囊擴張 球囊擴張是將球囊送到氣道狹窄處用壓力泵加壓使球囊膨脹，從而擴張狹窄段氣道。球囊擴張術主要用于良性瘢痕性病變引起的大氣道狹窄，尤其適用2 mm以上的中央氣道的瘢痕性狹窄和肉芽增生性狹窄，而對氣道軟化造成的狹窄基本無效[23]。球囊擴張的短期緩解率高，長期療效在一定程度上取決于氣管插管、氣管切開術、氣管支氣管結核等基礎疾病的病理生理狀況[24]。球囊擴張治療氣道狹窄的有效率約為70%[23]。球囊擴張的優勢是即時起效，治療后的狹窄段并沒有明顯延長，復發的狹窄段也比之前程度輕；缺點是球囊擴張存在不同程度的回縮，需要反復擴張，導致遠期療效不夠理想[25]。并發癥是黏膜出血、縱隔氣腫、氣胸等。

4.2.2 冷凍治療 冷凍治療利用超低溫原理，超低溫能使病變組織內的水分結晶成冰，造成細胞脫水，蛋白變性，細胞器破壞，繼而發生細胞變性甚至凋亡，并可使局部血管形成微血栓，中斷血供。冷凍治療更適用于含水分較多的肉芽組織，對肉芽增生的刺激程度較輕，有利于降低瘢痕再狹窄的風險。但良性瘢痕性氣道狹窄，因含水分較少，此種治療方法療效欠佳，應先使用球囊擴張術，或使用對組織損傷范圍小的電凝、激光等方式切除突出的瘢痕組織，再用冷凍的方法在創面及基底處進行處理[23]。冷凍治療的優點是安全性較高，不會出現氣道灼傷、穿孔的風險，而且具有良好的止血效果。

4.2.3 支架植入 對于無法手術的良性瘢痕性氣道狹窄，通常建議機械擴張等其他介入治療方法，只有當擴張不能達到預期效果時才考慮支架植入。支架按照材料不同可以分為金屬支架和非金屬支架，按照用途和形狀不同可分為管形支架、T型支架、Y型支架。金屬支架根據其是否覆膜可分為金屬裸支架和覆膜金屬支架。支架植入的主要并發癥有支架移位、肉芽組織增生、分泌物潴留、反復感染等，導致再狹窄或阻塞的風險增加[26]。自從杜蒙設計了一種由蒙哥馬利 T形氣管（T管）支架（需要氣管切開術）制成的硅膠支架以來，T管就得到了廣泛的應用[27]。T管是上氣道狹窄的首選氣管支架，其優點是保留語音，更好地耐受和維持鼻腔呼吸，使下氣道濕潤[28]。在良性瘢痕性氣道狹窄中，筆者推薦使用硅膠支架，因為它們易于放置和移除，耐受性好，幾乎不引起肉芽腫反應[27]。鑒于藥物涂層支架在臨床中已成功應用于心血管、腦血管、膽管等領域，越來越多的學者開始研究治療氣道狹窄的藥物涂層支架，但仍會出現一些支架相關的并發癥，可能與人體的免疫排斥反應有關。為了解決這個問題，生物可降解涂層支架的觀點被提出，它能在發揮作用后自動降解，不會產生毒害物質而且不會引起排斥反應。這是一種良好的治療手段，值得進一步研究推廣應用。

4.3 藥物治療 良性瘢痕性氣道狹窄的形成與免疫反應密切相關，因此抗免疫治療有助于預防或減少瘢痕形成。常用藥物有絲裂霉素、大環內酯類抗生素等。

4.3.1 絲裂霉素 絲裂霉素是一種具有抗腫瘤活性的烷化劑類抗生素，它主要通過抑制DNA和RNA及蛋白質的合成而表現出抗代謝和抗增殖的特性。它可以抑制成纖維細胞增殖和誘導成纖維細胞凋亡，被認為是傷口愈合過程中成纖維細胞增殖的抑制劑[29]。目前，絲裂霉素已經成功應用于各種氣道手術的輔助治療，常見的治療指征是氣管插管后狹窄、特發性聲門下狹窄或韋格納病等所致的喉氣管狹窄。不過也有研究表明，絲裂霉素對瘢痕的形成只起預防作用，對于已形成的瘢痕并不能起到很好的治療效果[30]。

4.3.2 紅霉素 紅霉素是一種具有抗炎、免疫調節功能的大環內酯類抗生素，能抑制成纖維細胞增殖和纖維化相關因子的分泌。有研究發現紅霉素聯合布地奈德可以減輕氣管損傷后的炎癥反應，改善纖維化進程，降低TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達[31]，從而減輕瘢痕形成。

4.4 中藥治療 中醫認為瘢痕的形成與氣血瘀滯、經絡痹阻、濕熱博結有關，治療多以活血化瘀、通絡止痛、清熱解毒為主。常用的中藥有積雪草甙、丹參等，這些中藥在減輕瘢痕纖維化等方面具有良好的效果[32]。

4.4.1 積雪草甙 積雪草甙具有抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，降低轉酰胺酶活性并減少酸性黏多糖和膠原量的功能，從而使結締組織的基質和纖維成分的過度增生受到抑制[33]。

4.4.2 丹參 丹參可以抑制成纖維細胞生長，增強膠原酶活性，也可以使細胞形態發生明顯改變，使細胞停滯在分裂周期的G2～M期，并抑制DNA的合成。丹參可以抑制瘢痕成纖維細胞分泌細胞外基質，使其分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白明顯減少[33]。

傳統的中藥治療雖然具有療效確切，不良反應小，價格便宜的優點，但是中藥用量大，起效緩慢，中藥成分復雜，提取困難，且大部分中藥的藥理特性還未完全研究清楚，具有潛在的危險，這些缺點限制了中藥治療在瘢痕性氣道狹窄中的廣泛應用，因此，在使用中藥治療瘢痕性氣道狹窄時需考慮患者自身的身體狀況[32-33]。

4.5 生物制劑 生物制劑主要針對瘢痕性氣道狹窄過程中所釋放的炎癥介質及信號分子（如IL-1、TGF-β等）發揮作用，也可以減少細胞外基質的沉積。

4.5.1 IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra） IL-1被稱為局部和全身性炎癥的“主細胞因子”，負責觸發一系列炎癥介質、趨化因子和其他細胞因子。在皮膚創傷模型中發現IL-1R基因敲除，炎癥細胞浸潤減少，纖維化程度降低，這表明IL-1的抑制作用有助于減輕瘢痕形成。此外，IL-1Ra的早期使用可以抑制IL-1在炎癥中的級聯反應，并可以防止早期肉芽的形成，安全性也是優于類固醇和其他免疫調節療法。最常見的不良反應是注射部位的局部反應，但不會對生命造成威脅[34]。

4.5.2 間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）MSCs是一種多能干細胞，具有強大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的體內或體外環境下具有分化為肌細胞、肝細胞、成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、基質細胞等多種細胞的能力。在過去的幾十年間，骨髓MSCs因具有治療多種疾病的潛在價值而受到廣泛關注。骨髓MSCs具有抗炎和免疫抑制的特性，能夠遷移到損傷部位并可以分泌對細胞存活和增殖至關重要的可溶性因子，而且不良反應小。在良性瘢痕性氣道狹窄的患者中，MSCs可以通過抑制炎癥和纖維化來抑制愈合過程，阻止瘢痕組織的形成，并防止氣道橫截面積的減少[35]，但仍需進一步研究。

4.5.3 谷氨酰胺拮抗劑 谷氨酰胺拮抗劑可以抑制成纖維細胞中糖酵解和氧化磷酸化過程，從而逆轉促纖維化的改變。與未處理的瘢痕成纖維細胞相比，它能使膠原蛋白的基因表達，蛋白質的產生，代謝速率和增殖均顯著降低。谷氨酰胺拮抗劑還能降低瘢痕成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達及細胞外基質的沉積和代謝活動，是治療良性瘢痕性氣道狹窄的潛在手段[36]。

4.6 基因治療 c-myc是一種促進細胞增殖的調節基因。c-myc不僅在人類癌癥中高表達，而且在慢性傷口中也能夠被檢測到。良性瘢痕性氣道狹窄的本質是成纖維細胞的過度增生，因此，抑制c-myc的表達是治療氣道狹窄的一種潛在策略。上游元件結合蛋白交互抑制因子是c-myc轉錄抑制因子，其可以通過抑制c-myc的表達，誘導細胞凋亡。基因治療有很大的應用前景，但仍需進一步研究[37]。

5 小結

形成良性瘢痕性氣道狹窄的具體機制尚不完全清楚，還有待進一步研究。目前針對瘢痕性氣道狹窄的治療方法主要有手術治療、介入治療、藥物治療、中藥治療、生物制劑及基因治療等。然而，僅有小部分患者可以治愈，大部分患者短期療效顯著，但遠期療效不夠理想。因此，只有深入闡明瘢痕性氣道狹窄的發生機制，才能從源頭上治療患者，為瘢痕性氣道狹窄的患者帶來福音。