子宮腺肌癥患者內膜容受性及不孕的研究進展

盧俏俏 鄒立波

子宮腺肌癥是指子宮內膜腺體、間質侵入子宮肌層后所造成的局限性或彌漫性病變，可伴隨異常子宮出血、痛經、月經過多等癥狀，對女性的生活質量和健康造成嚴重影響[1-3]。近20%的育齡婦女受子宮腺肌癥的影響，其中大約35%的患者無癥狀或癥狀輕微，容易漏診[4]。近年來，隨著越來越多的女性因生育或再生育問題尋求輔助生殖技術助孕，隨之發展的超聲和磁共振技術使得越來越多的子宮腺肌癥患者被發現。最近的一項橫斷面研究發現，年齡≥40歲的不孕女性子宮腺肌癥的發病率為24.4%，年齡＜40歲的不孕女性子宮腺肌癥的發病率為22.0%，在反復妊娠丟失的情況下，這個比例增加到38.2%，在輔助生殖助孕失敗的患者中占34.7%[5]。越來越多的研究表明，子宮腺肌癥與不孕有關，可能的機制包括子宮內膜及子宮肌層功能和結構的缺陷、精子運輸系統障礙、子宮蠕動異常、子宮環境出現高水平的自由基和子宮內膜容受性損害等[6-7]。本文就子宮腺肌癥患者子宮內膜容受性相關不孕的研究進展作一綜述。

1 子宮腺肌癥對子宮內膜容受性的影響

1.1 子宮內膜形態結構的異常 子宮腺肌癥是一種因子宮內膜腺體、間質侵入子宮肌層后所造成的局限性或彌漫性病變，病灶的局限性或彌漫性分布改變了子宮腔正常的解剖形態，干擾了子宮蠕動，從而干擾了受精卵結合和胚胎著床[8]。子宮結合帶為子宮肌層最內層，位于子宮內膜與肌膜交界面，超微結構顯示子宮腺肌癥患者結合帶因病灶的侵入而被破壞，導致結合帶蠕動異常，以及子宮肌層的異常導致正常肌細胞的節律性收縮異常，引起子宮內膜容受性受損，從而導致著床失敗[9]。胞飲突位于子宮內膜上皮，一般認為月經的第17天起胞飲突的微絨毛開始大量發育，月經的第19天出現膜狀突起，第24天起胞飲突開始退化，胞飲突的出現與子宮內膜的“種植窗期”基本一致，許多人認為胞飲突的表達缺陷與胚胎著床失敗有關，被視為是子宮內膜容受性形態學診斷的金標準[10]。

1.2 子宮內膜著床相關的分子異常 眾所周知，胚胎植入發生在月經周期的分泌中期，這個時期的任何干擾都有可能降低胚胎植入的成功率，例如與子宮內膜容受性相關的酶、細胞因子、生長因子和黏附分子的表達缺陷均可導致子宮內膜容受性的改變，對胚胎植入造成負面影響[11-12]。研究證明，子宮內膜分泌期種植窗L-選擇素配體的表達缺陷會導致反復的種植失敗，該研究有100%的陽性預測率和87%的陰性預測率，表明L-選擇素配體的表達在子宮內膜分泌期胚胎的植入中起關鍵作用[13]。研究發現，與其他階段相比，子宮腺肌癥患者L-選擇素配體的表達在子宮內膜分泌中期最高，表明L-選擇素配體的表達在這一時期被上調，但L-選擇素配體的表達增加并沒有達到胚胎植入的閾值，從而導致胚胎植入失敗[14]。白血病抑制因子、胰島素樣生長因子結合蛋白-1、整合素β3和骨橋蛋白等細胞因子均與子宮內膜容受性的調控密切相關[15]。

1.3 基因的異常 同源框（homeobox,HOX）基因屬于多基因家族的轉錄調節基因，其蛋白產物通過與DNA結合激活或抑制目的基因，調節胚胎著床。HOX基因不僅參與副中腎管的分化，構建月經周期中不同時期正常形態的子宮內膜，還與影響內膜容受性的因子相互作用，共同介導胚胎著床，并且能協助子宮內膜蛻膜化從而維持妊娠狀態。同源框基因A10（homeobox A10,HOXA10）是HOX家族成員之一，主要表達在子宮內膜，是子宮內膜容受性的標志性分子和關鍵轉錄調控因子，分泌中期即排卵后5～7 d，HOXA10特異性地高表達于內膜上皮細胞和基質細胞，與子宮內膜種植窗開放，胚胎植入宮腔的時間一致，對子宮內膜容受性的建立以及胚胎的種植及發育等都起重要作用[16]。研究表明，子宮腺肌癥患者分泌期HOXA10基因表達明顯降低，提示子宮腺肌癥患者子宮內膜容受性受損，從而影響胚胎植入[17]。

1.4 子宮內膜雌激素受體（estrogen receptor,ER）及孕激素受體（progestrone receptor,PR）異常 子宮腺肌癥被認為是一種雌激素依賴型婦科疾病，其子宮內膜具有侵襲、轉移等惡性生物行為，卵巢類固醇激素的周期性變化會對異位子宮內膜的脫落和再生產生很大影響。子宮內膜功能層中存在不同類型的ER，分泌中期腺細胞中ER-α的表達降低，而增殖期腺細胞中ER-β的表達增加，這些差異性表達的生物學作用目前尚不清楚[18]。子宮內膜在孕酮的影響下經歷蛻膜化過程，為胚胎著床做準備[19]。然而在子宮腺肌癥患者組織中各層PR表達均降低，主要表現為子宮內膜基底層PR-A和PR-B的表達減少[18]。此外，子宮腺肌癥患者異位內膜和正位內膜中PR-B都顯著減少[18，20]。孕激素可以降調節ER-α，孕激素受體表達減少，使其失去作用的靶點，使ER-α持續高表達，改變了子宮內膜的容受性，從而影響受孕。

2 子宮腺肌癥與不孕的關系

2.1 子宮腺肌癥對生育的影響 目前盡管大多數研究表明育齡期子宮腺肌癥患者的生育結局較差，尤其是嚴重的子宮腺肌癥對生育能力有負面影響[21-23]。2017年的一項系統性回顧分析結果表明，子宮腺肌癥患者的種植率、臨床妊娠率、活產率均下降，而流產率上升，這項回顧性分析納入了11篇研究，共包括519例經陰道超聲或MRI診斷為子宮腺肌癥的患者[24]。2014年Vercellini等[25]的一項Meta分析表明子宮腺肌癥患者的流產率為31.0%，而未患子宮腺肌癥者的流產率為14.1%。Mavrelos等[26]的一項多中心前瞻性研究表明，無子宮腺肌癥女性的臨床妊娠率為42.7%，而患有子宮腺肌癥的女性臨床妊娠率下降為22.9%。但Benaglia等[27]的研究顯示，經陰道超聲診斷為子宮腺肌癥患者，伴有異常子宮出血，但沒有其他癥狀的患者，相對于無子宮腺肌癥患者，種植率并沒有明顯差異。因此，子宮腺肌癥與不孕的關系并不十分明確，結果仍存在一些爭議。

2.2 子宮腺肌癥對妊娠結局的影響 越來越多的研究表明子宮腺肌癥不僅會影響生育能力，也會影響妊娠結局。子宮腺肌癥患者妊娠結局，如流產、早產、剖宮產、小于孕齡兒以及相關產科并發癥如產后出血、胎先露異常、胎盤位置不正等風險均增加[28]。研究發現子宮腺肌癥導致子宮肌層前列腺素分泌增多、子宮收縮節律異常、宮內壓力改變都可能與不良妊娠結局有關[29]。亦有研究表明子宮內膜和子宮結合帶的改變對妊娠結局有負面影響，進一步的相關分子機制，仍需深入探討研究[30]。

3 小結

子宮內膜容受性在胚胎著床中起關鍵作用，目前子宮腺肌癥患者內膜容受性相關研究較少，其導致不孕的原因復雜，具體機制尚不清楚；其次，臨床上缺少診斷子宮腺肌癥的統一標準，子宮腺肌癥嚴重程度的分類也沒有明確的規定，缺乏同質性的研究。在臨床實踐的過程中，仍需進一步的深入探討研究，為子宮腺肌癥患者提供個體化的治療方案，改善其妊娠結局。