妊娠合并IgA腎病的研究進展

劉麗冰 王思慧 劉紅 傅萍

目前，慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）的患病率呈上升趨勢，其中IgA腎病是全球范圍內最常見的原發性腎小球疾病。IgA腎病是指腎小球系膜區以IgA或IgA沉積為主，伴或不伴其他類型免疫球蛋白及補體在腎小球系膜區沉積的原發性腎小球疾病，臨床上主要表現為反復發作的肉眼血尿或無癥狀性血尿、蛋白尿，可伴有不同程度的水腫、高血壓及腎功能損害。此病在青少年中發病率最高[1]，患者通常在疾病進展至終末期腎病時需要透析治療。女性患者育齡期與IgA腎病發病高峰期存在高度重合，故妊娠合并IgA腎病是一個值得關注的問題。本文就妊娠合并IgA腎病的研究進展作一綜述。

1 妊娠期腎臟變化

妊娠期間，為維持孕婦健康和胎兒發育的需要，孕婦腎臟會發生一系列變化。如腎臟體積顯著增加，腎集合系統擴張，其擴張除了激素影響外，還有子宮擴大壓迫骨盆邊緣從而導致解剖結構變化，同時腎小球和腎小管功能也發生變化[2]。妊娠期間腎臟的生理變化可能主要由循環血量的變化引起[3]。正常妊娠時腎血管呈擴張狀態，從孕早期開始，腎血管舒張，血容量增加40%以上，導致腎小球濾過率增加超過50%，至妊娠中期達到高峰，使體內的代謝產物排出增加。在正常腎臟中，妊娠超濾發生沒有產生腎小球內壓力的變化，故女性在妊娠期間經歷的超濾對正常腎臟而言是無礙的[2]。而患有CKD的婦女，其腎臟因已存在不同程度的損害，妊娠會增加其腎臟負擔，甚至可能揭露或惡化先前存在的腎臟疾病。妊娠期間高血壓和超濾的存在可能會損害腎小球，血壓升高，入球動脈的反復收縮和擴張，損傷腎小球動脈和毛細血管的內皮細胞。這些因素引起腎小球內皮細胞的水腫改變，腎小球系膜細胞的滲透以及局灶節段性腎小球的局部缺血[4]。由于妊娠期腎小球超濾的存在，血清肌酐和尿素氮水平相對降低，故女性患者妊娠期即使腎功能還在正常范圍內，也不能排除腎臟損害的發生。

據報道，3%的20～39歲育齡期婦女存在輕度腎功能不全伴持續性蛋白尿[5-6]。約1/150育齡期女性存在腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的CKD 3～5期，但由于生育力下降和早期流產率增加，這些婦女的妊娠較少見[6]。有研究認為在妊娠前腎功能保持或接近正常的女性中妊娠通常可以成功[4]，但另一些研究則表明這些女性中發生不良妊娠結局的風險仍較高[7-8]。妊娠合并IgA腎病的診治和管理成為婦產科與腎病科共同面臨的挑戰。

2 妊娠對IgA腎病進展預后的影響

早期普遍認為CKD患者的腎臟因無法適應妊娠相關的生理變化從而導致腎功能惡化，現有研究表明妊娠并不一定影響IgA腎病患者的腎臟預后和生存[9]。改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes,KDIGO）指南的CKD分期主要適用于孕前評估，如何正確評估妊娠期腎臟病情變化從而采取有效治療措施是一個亟待解決的問題。孕前腎功能是導致妊娠期腎臟疾病進展與否的關鍵因素。研究表明，孕前腎功能若正常或接近正常，妊娠不會改變腎病的預后進展[10]。但在中重度腎功能不全患者中，妊娠及分娩是導致腎病進展的一個危險因素[3]。

一項關于妊娠期IgA腎病腎臟預后Meta分析發現，與患有IgA腎病的非孕婦相比，妊娠并未加速CKD 1～3期IgA腎病孕婦的腎病惡化[11]。另有研究顯示CKD 1～2期妊娠并不增加IgA腎病患者腎臟疾病進展的風險，但CKD 3期患者的妊娠則會加速腎功能惡化。而CKD 3～4期患者的妊娠則可能導致腎小球濾過率下降更快和腎病進展事件發生率增加。在腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，妊娠后其腎小球濾過率下降速度幾乎是雙倍，并且發展為終末期腎病或腎小球濾過率下降30%的風險也增加了5倍以上。從CKD 2～3期，妊娠對腎臟疾病進展的影響顯著增加，發展為腎衰竭的風險從1.3倍增至5倍[12]。另一項研究則是將界限定于腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73 m2），在CKD 3期腎小球濾過率≥45 ml/（min·1.73 m2）中，妊娠合并IgA腎病患者在分娩后5年的腎功能與基線功能相比沒有顯著降低，與非妊娠患者相似。因此認為CKD 3期的妊娠不算是腎功能不全的危險因素。但腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73 m2）的患者5年后即使沒有妊娠，也顯示腎小球濾過率惡化。據此推斷導致腎病進展的不是妊娠而是基礎腎功能過低[3]。但是由于CKD晚期女性患者妊娠相關研究報道較少，因此不能得出全面的結論。

由于血容量擴張、超濾和腎小球基底膜通透性增加，妊娠期女性血清肌酐、尿素氮和尿酸的水平會略低于非妊娠期，血清肌酐濃度通常在45～65 μmol/L[9]，所以大多數專家認為妊娠期肌酐＞80 μmol/L是異常的[8]。Williams等[5]的研究提示妊娠后血清肌酐若＞124 μmol/L，則其腎功能下降的風險將明顯增加，妊娠結局也欠理想。Smith等[13]和Pell等[14]將妊娠期腎功能不全的程度根據血清肌酐區分：71 μmol/L≤血清肌酐≤132 μmol/L 為輕度腎損傷，132 μmol/L＜血清肌酐＜265 μmol/L為中度損傷，血清肌酐≥265 μmol/L為嚴重損傷。由此可見，肌酐是妊娠期評估腎臟病情的重要指標，但如何利用肌酐水平評估病情尚無統一的標準。

此外，蛋白尿是評估腎病進展預后的另一重要因素。由于腎小球濾過率增加，妊娠期間蛋白質排泄增加，非妊娠期尿蛋白為60～90 mg/d，妊娠期升至180～250 mg/d[15]，正常上限約300 mg/d[2]。這對正常腎臟而言是無礙的，但可能對腎臟病患者的腎功能產生負面影響。有基礎腎臟疾病的女性，尿蛋白可能從妊娠一開始就顯著增加[16]。大量證據表明尿蛋白排泄率是IgA腎病患者腎臟不良預后的強預測因子[17]。也有研究證實蛋白尿與產后母親腎臟結局惡化顯著相關[18]，受孕時的蛋白尿與產后母體腎小球濾過率的快速下降呈獨立相關[19]。研究發現IgA腎病患者中妊娠女性比未妊娠女性的基礎蛋白尿水平更高，妊娠組基線中位蛋白尿高于非妊娠組（蛋白排泄量1.0 g/d比0.5 g/d，P＜0.05）。但分娩后隨著時間的推移，可在妊娠組中觀察到蛋白尿的顯著降低，妊娠組蛋白尿減少率高于非妊娠組，可能是因為妊娠組在孕期堅持治療而得到了更好的結果[17]。妊娠期嚴重的蛋白尿（＞1 g/d）和低白蛋白水平可能也是未受控制的腎臟疾病活動的結果，通常還會由于先兆子癇等妊娠期疾病復雜化并加重，導致預后不理想[1]。因大多數抗蛋白尿藥物在妊娠期間是禁用的，如血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑，故控制孕婦的蛋白尿具有一定難度[19]。

高血壓被認為是CKD患者不良預后的一個重要預測因素。正常妊娠期間，盡管腎小球濾過率和血流量均增加，但不會發生腎小球性高血壓。因為腎臟出球和入球小動脈的擴張和腎血流量的增加比腎小球濾過率的增加更多，使濾過率降低[20]。但對于腎功能不全患者，妊娠期每增加一個腎單位就會發生過濾，這種腎單位丟失后的適應性反應導致腎小球性高血壓和繼發性腎小球硬化伴進行性腎功能衰退[21]。一項分析發現12例受孕前血壓控制良好的女性其在妊娠期間都需要治療高血壓[22]。妊娠期不受控制的高血壓和中度或重度腎功能不全將導致腎功能快速惡化[23]。

一項分析發現IgA腎病妊娠期婦女和未妊娠婦女腎臟總體結局無顯著性差異，認為妊娠與患者的腎臟預后無顯著相關性[24]。他們認為妊娠本身并沒有導致腎病惡化，但是復雜的妊娠常因伴有許多不利的產科并發癥，而導致腎功能下降。這些并發癥與IgA腎病患者的預后不良有關，尤其是那些具有潛在危險因素的患者，比如確定的腎功能不全、明顯的蛋白尿和高血壓。這些并發癥主要表現為妊娠期間eGFR下降，表示在懷孕過程中面對血液動力學的生理變化，腎臟不能很好地適應[13-14，25-26]。妊娠對IgA腎病婦女腎臟結局的影響可能因產科并發癥的存在而有不同轉歸。

導致患者妊娠后腎臟預后較差的機制有很多。首先可能是因為妊娠并發癥的發生和腎病的進展有共同的危險因素[8，27-28]，大部分不良妊娠結局的婦女有基礎影響因素，如妊娠期高血壓或明顯的蛋白尿，而這些具有高危因素的婦女更有可能經歷妊娠并發癥和腎病進展。其次，面對IgA腎病婦女妊娠，即使多種危險因素已進行調整，但是其中的作用關系仍然存在，因為超濾的存在，可能會出現患有妊娠并發癥的女性已出現腎功能下降但臨床數據不明顯的情況。據此推測，妊娠期間，若因血流動力學改變不能很好適應腎臟變化而未能維持安全妊娠，則可能已經提示患者的亞臨床腎功能不全。而沒有發生妊娠并發癥在某種程度上可能也說明了腎臟疾病的相對穩定狀態，從而提示一個相對良好的預后。另外也不能排除妊娠期間的并發癥可能已經直接損害腎臟的可能性[24]。

據上述，IgA腎病患者妊娠是否對腎病進展預后產生影響主要取決于患者本身基礎腎功能。在腎功能正常或基本正常的CKD 1～2期患者中，妊娠不會導致腎病進展，但在腎功能中度及重度不全的如CKD 3期及以上患者中，腎病惡化加速，導致腎病進展的不是妊娠而是本身的基礎腎功能過低。蛋白尿和高血壓是預測腎病進展的重要因素，產科并發癥也將影響腎病的不同轉歸。

3 IgA腎病對妊娠母胎結局的影響

盡管大量研究表明在腎功能正常或基本正常的CKD 1～2期IgA腎病女性患者中，妊娠不會導致腎臟病進展，但是IgA腎病導致不良妊娠結局的風險較高是毋庸置疑的。IgA腎病患者不良妊娠結局的發生率為0%～15%[1]。Kendrick 等[29]的研究和 Piccoli等[27]報道均強調了CKD患者妊娠與健康者妊娠相比有更高的先兆子癇和剖宮產風險，以及胎兒早產、生長不良、低體重出生兒以及新生兒重癥監護等風險[30]。一項系統評價提示，與低風險人群相比，IgA腎病患者發生子癇前期和妊娠期高血壓的可能性更大，早產風險約為3倍，低出生體重新生兒風險約為2倍[10]。

患者CKD分期、蛋白尿和高血壓的嚴重程度是3個造成不良妊娠結局的危險因素[33]。婦女孕前處于CKD的任何階段都會影響母親和圍生兒的結局。妊娠前腎功能惡化是不良妊娠結局的風險因素，其影響包括早產、低出生體重、先兆子癇等[11]。不良妊娠相關結局的風險從早期CKD階段增加，孕婦妊娠和圍生期并發癥的發生率隨著CKD分期嚴重程度而增加[29]。有報道嬰兒損失率與CKD分期密切相關：在CKD 1、2和3～4期分別為19%、23%和45%[13]。事實上，即使在CKD 1期，剖宮產率、早產和新生兒重癥監護率也高于正常水平，而嚴重的先兆子癇與晚期CKD階段相關[19]，故CKD 3～5期患者懷孕十分具有挑戰性。

另外妊娠期蛋白尿惡化是不良妊娠結局的危險因素。研究發現母親圍生期死亡率隨著蛋白尿量的增加而增加[32]。伴隨蛋白尿，血漿白蛋白減少，高血壓和血栓形成狀態增加，血栓、肺水腫和胎盤早剝等并發癥增加。血漿蛋白減少會導致血管內容量減少和血管內皮功能障礙，減少子宮胎盤流動，引起胎盤灌注不良，缺氧狀態和氧化應激增加，導致剖宮產、早產、胎兒生長受限和圍生期死亡[1]，并且較低的母體血漿蛋白水平會誘導胎兒生長受損。研究發現妊娠初期蛋白尿水平與隨后的妊娠并發癥和胎兒結局密切相關，尿中排泄的蛋白質的量與嬰兒的體重線性相關，蛋白尿也被推測與先兆子癇發生相關。另有報道妊娠期間的蛋白尿是不良妊娠結局的預測因子，蛋白尿＞1 g/d的患者，無論腎小球濾過率如何，均表現出妊娠高血壓和低出生體重兒等結果[8]。一項回顧性研究顯示腎活檢組織學嚴重性、尿蛋白排泄和腎功能與IgA腎病患者疊加先兆子癇有關[33]。

因高血壓在CKD中常見，不穩定的腎病病情導致不受控制的高血壓對母胎結局具有重大影響，故眾多IgA腎病患者需在妊娠期進行抗高血壓治療，即使孕前血壓正常。妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及慢性高血壓，其嚴重影響母嬰健康，是孕產婦和圍生兒發病和死亡的主要原因之一。有研究報道了孕前血壓與產科結果之間的關系，顯示高血壓是圍生期死亡的危險因素[11]。

眾多研究表明IgA腎病易導致不良母胎結局，但有Meta分析提示與狼瘡性腎炎或糖尿病腎病患者相比，IgA腎病患者的不良妊娠事件風險相對較低[11]。

4 妊娠合并IgA腎病的管理

IgA腎病患者如果腎小球濾過率＞70ml/（min·1.73m2），妊娠前血壓正常，則腎功能不會受到影響，可以進行正常的妊娠。但為確保腎功能沒有進一步惡化，IgA腎病患者需選擇合適的妊娠時機，建議妊娠前至少2年需要符合以下條件：（1）腎臟疾病病情穩定；（2）蛋白尿＜1 g/d；（3）沒有使用抗高血壓藥物時血壓＜140/90 mmHg[3]。

IgA腎病的主要治療有腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻滯劑、皮質類固醇激素、非甾體類免疫抑制劑、抗血小板藥、扁桃體切除術和激素沖擊療法等[34]。IgA腎病的最佳治療仍需探索，但激素可降低腎病進展的風險。一般認為激素可以用于蛋白尿＞1 g/d，組織學嚴重性評分較高和腎小球濾過率較低的患者[3]。而關于其他免疫抑制劑治療效果是有爭議的，除了那些腎功能快速惡化的新月體IgA腎病患者，IgA腎病患者通常不建議使用免疫抑制劑。針對妊娠，建議腎活檢提示腎病處于活動期并且組織學嚴重的CKD 3期患者，在妊娠前盡早接受口服激素和抗血小板藥物治療，若治療后腎功能恢復則可計劃妊娠[3]。在妊娠的婦女中，激素劑量應降至＜15 mg/d。還有一些患者選擇使用扁桃體切除術和激素沖擊療法，有研究顯示在分娩5年后，沒有觀察到腎功能顯著惡化[3]。

控制IgA腎病患者妊娠期蛋白尿是十分必要的。盡管血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體抑制劑被KDIGO指南推薦為控制尿蛋白的基礎藥物，已被廣泛用于IgA腎病患者的治療。但由于致畸性風險增加，妊娠期間禁止使用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑。對此，要重視干預措施對妊娠結局的影響，對蛋白尿患者進行最佳血壓控制或激素治療以期降低腎病活動度而減少蛋白尿[9]。越來越多的證據支持CKD患者選擇低蛋白飲食，減少腎單位工作量，具有控制蛋白尿和超濾的潛在優勢[20]。

為預防病情進展或器官衰竭，患者血壓應控制＜140/90 mmHg。妊娠期間血壓會有波動，應密切隨訪并調整藥物劑量[35]。妊娠期中能使用的降壓藥物包括甲基多巴、硝苯地平、拉貝洛爾和利尿劑等[36]。因血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑有致畸風險，在孕前應停止使用[37]。

綜上所述，IgA腎病作為全球最常見的原發性腎小球疾病，因其發病高峰期與女性育齡期有高度重合而使妊娠合并IgA腎病多見。在妊娠過程中，兩者相互作用，對腎病進展及母胎結局產生影響。婦產科及腎病科醫師應充分告知這些患者可能存在的腎病進展及不良母胎結局的風險，并建議IgA腎病患者孕前咨詢和嚴格隨訪。