非對稱二甲基精氨酸、N-單甲基左旋精氨酸與慢性腎臟疾病并發(fā)心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王亞卿，劉曉紅

目前全球慢性腎臟疾病(CKD)的發(fā)病率和死亡率正在逐年增加，隨著CKD病程的進(jìn)展多半會合并心血管疾病(CVD)[1]，且大多數(shù)病人最終會死于CVD，而這些病人血漿非對稱二甲基精氨酸(ADMA)和N-單甲基左旋精氨酸(L-NMMA)的水平通常是增高的[2]。既往已有多項(xiàng)研究探討了ADMA和L-NMMA與CVD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著ADMA和L-NMMA水平的增高，CKD病人中CVD的發(fā)生率和死亡率也逐漸增高[3]。然而導(dǎo)致這一現(xiàn)象的具體機(jī)制到目前為止依然尚未明確。

ADMA和L-NMMA是內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)的抑制劑，二者被認(rèn)為是高血壓、冠心病和慢性心力衰竭等CVD很強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[4-5]。ADMA和L-NMMA可以通過抑制NOS的活性減少一氧化氮(NO)的生成，同時(shí)可以通過增強(qiáng)NOS的解偶聯(lián)來促進(jìn)活性氧[超氧陰離子(O2-) 和過氧亞硝基(ONOO-)等]的產(chǎn)生，使得體內(nèi)NO的生物利用度降低。關(guān)于 ADMA和L-NMMA的體內(nèi)清除機(jī)制以及二者在CVD中所起作用的相關(guān)研究表明，CKD病人ADMA和/或L-NMMA的增加可促進(jìn)CVD的發(fā)生[6-7]，這可能是CKD病人發(fā)生CVD和最終導(dǎo)致這部分病人死亡率增加的主要原因。

1 ADMA和L-NMMA的產(chǎn)生、運(yùn)輸和清除

正常對照條件或應(yīng)激條件下，不同細(xì)胞均可發(fā)生蛋白甲基化。ADMA和L-NMMA由含甲基化精氨酸的蛋白質(zhì)酶解產(chǎn)生。L-NMMA是由酶蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ型(PRMT-Ⅰ)或Ⅱ型(PRMT-Ⅱ)將精氨酸蛋白甲基化形成的，PRMT-Ⅰ可進(jìn)一步甲基化L-NMMA形成ADMA；PRMT-Ⅱ可以進(jìn)一步甲基化L-NMMA形成對稱性二甲基精氨酸(SDMA)。ADMA和L-NMMA都可以直接與左旋精氨酸競爭內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的活性部位從而減少NO的產(chǎn)生。SDMA雖然不能直接抑制NOS的活性，但它可以通過抑制過氧化氫酶(CAT)的活性減弱NOS的作用[8]。

人體內(nèi)ADMA的代謝主要包括以原形從腎臟排泄和通過二甲基精氨酸二甲胺基水解酶(DDAH)代謝兩條途徑。DDAH有兩種亞型，肺、腎臟等器官富含DDAH1，平滑肌和心血管內(nèi)皮細(xì)胞富含DDAH2。

2 ADMA和L-NMMA對CVD的影響

已有研究表明ADMA通過抑制NOS的活性致NO生成減少后，誘發(fā)氧自由基形成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致CVD的發(fā)生發(fā)展[9-10]。徐雪晶等[11]研究指出，ADMA可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。何晉等[12]研究發(fā)現(xiàn)，隨著Gensini積分及冠狀動脈病變支數(shù)增加，病人血漿ADMA水平明顯上升，提示ADMA水平與冠狀動脈病變程度有關(guān)。同時(shí)高血壓、腎衰竭、糖尿病等疾病導(dǎo)致慢性心力衰竭后血漿中ADMA和L-NMMA的水平也是增加的[7]。最近有研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠心肌細(xì)胞DDAH1后導(dǎo)致其收縮壓升高、心肌纖維化加重，同時(shí)心肌細(xì)胞ADMA的濃度增加[13]。因此，血漿中或心臟局部ADMA的增加都會使慢性心力衰竭進(jìn)一步惡化。

雖然CVD中ADMA和L-NMMA增加的具體機(jī)制目前仍不清楚，但根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)得出體內(nèi)ADMA升高可能有3個(gè)原因：一是應(yīng)激反應(yīng)或含甲基精氨酸的蛋白質(zhì)降解或轉(zhuǎn)化過程增多；二是DDAH1功能障礙導(dǎo)致ADMA降解減少；三是腎臟的功能障礙引起ADMA排泄減少。另外，在組織重構(gòu)和炎性反應(yīng)時(shí)自噬體或蛋白酶體對蛋白質(zhì)的降解增多，可能也會增加ADMA的產(chǎn)生[8]，由于慢性心力衰竭、冠心病等CVD都會影響自噬體和蛋白酶體的活性[14]，并且炎性反應(yīng)時(shí)蛋白質(zhì)的合成通常會增加，因此，通過蛋白降解或轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的ADMA和L-NMMA可能會增多。目前，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)CVD病人體內(nèi)ADMA和L-NMMA的增加幅度都低于20%[5，15]，因此，當(dāng)腎臟功能未受損時(shí)體內(nèi)ADMA和L-NMMA的水平可以被有效控制。

3 ADMA和L-NMMA對CKD的影響

有研究表明，ADMA 通過抑制NOS的活性致NO生成減少后，導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管丟失、血流量減少，進(jìn)而誘發(fā)腎臟小管間質(zhì)缺血、腎臟慢性缺氧和纖維化[16]，進(jìn)而參與腎臟病的進(jìn)展。另外，有研究顯示終末期腎病病人(一類CVD死亡率很高的群體)血漿ADMA和L-NMMA的水平一般增加4倍以上(有些報(bào)道中甚至達(dá)到10倍以上)[3，8，17]。終末期腎臟病或接受血液透析的病人血漿ADMA和L-NMMA濃度都較高，可能是因?yàn)槟I移植或血液透析會降低病人全身ADMA和L-NMMA水平，從而改善血管內(nèi)皮功能。目前有相關(guān)研究證明體內(nèi)ADMA和L-NMMA減少可以加強(qiáng)血液透析的有利作用，但對于血液透析在整體臨床效果中的作用目前仍無定論。總之，ADMA水平與血液透析病人CVD的發(fā)生率和死亡率相關(guān)。由于常規(guī)血液透析并不能降低體內(nèi)ADMA和L-NMMA濃度[16]，因此，預(yù)防ADMA和L-NMMA的有害作用需要從減少生成、增加非腎途徑清除及調(diào)控下游通路等方面出發(fā)。盡管如此，血漿ADMA和L-NMMA仍被認(rèn)為是預(yù)測CKD病人合并CVD發(fā)生率和死亡率的重要生物標(biāo)志物[18]。

腎臟對ADMA和L-NMMA的代謝有調(diào)控作用。首先，腎臟中DDAH1的濃度和活性均極高，The Human Protein Atlas的數(shù)據(jù)顯示腎臟是DDAH1蛋白濃度最高、活性最強(qiáng)的器官。其次，腎臟可以通過尿液排泄ADMA和L-NMMA，當(dāng)DDAH1被各種病理?xiàng)l件(如氧化應(yīng)激等)破壞時(shí)ADMA通過腎臟排泄的過程將更重要。嚴(yán)重CKD病人血漿ADMA增加可能是腎臟受損引起的排泄ADMA的能力降低、DDAH1的濃度和活性降低共同引發(fā)的結(jié)果。盡管將人類和小鼠的數(shù)據(jù)直接相比不太恰當(dāng)，但是嚴(yán)重CKD病人血漿ADMA的增加可以明確表明腎臟對ADMA和L-NMMA代謝的調(diào)控作用，應(yīng)該得到進(jìn)一步的探究。已經(jīng)有學(xué)者提出猜想，NO對腎循環(huán)有舒緩作用，即腎臟易受NOS和ADMA的影響[19]，目前仍不明確。

4 降低ADMA和L-NMMA是潛在的治療靶點(diǎn)和療法

ADMA和L-NMMA可以通過減弱血管NO/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)信號通路而導(dǎo)致CVD，因此，研究者開始將關(guān)注點(diǎn)集中于如何降低體內(nèi)ADMA和L-NMMA的水平。因?yàn)榈鞍准谆谡；虿±項(xiàng)l件下的各種細(xì)胞中都會發(fā)生，所以對于如何減少ADMA和L-NMMA的產(chǎn)生至今仍無進(jìn)展，研究者大都致力于尋找可以增強(qiáng)DDAH1表達(dá)的化合物[16]。已有研究證明farnesoid X受體(FXR)激動劑如ursodeoxycholic acid (UDCA，膽汁的主要成分)和GW4064都可增加肝腎組織中DDAH1的表達(dá)，從而降低血漿ADMA濃度[17，20]。盡管有臨床試驗(yàn)證明UDCA可顯著改善病人手臂缺血后的血流峰值[21]，但與目前已知的UDCA益處、DDAH1蛋白的表達(dá)或ADMA濃度的改變是否相關(guān)仍不明確。盡管最近有研究表明SDMA與其他甲基精氨酸相比，預(yù)測CKD并發(fā)CVD事件更一致[22]，但是可以肯定的是，腎臟可以調(diào)控ADMA和L-NMMA的代謝，因此，對于可以保留腎臟功能的方法應(yīng)該也能有效降低全身ADMA和L-NMMA水平，可以成為治療CKD病人并發(fā)CVD的新靶點(diǎn)。

5 結(jié) 語

ADMA作為CKD病人并發(fā)CVD的非傳統(tǒng)性危險(xiǎn)因素，受到了越來越多的關(guān)注。這些病人血漿ADMA和L-NMMA水平通常會增加，ADMA和L-NMMA增加是一個(gè)CKD病人并發(fā)CVD很強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以通過減少NO產(chǎn)生或增加NOS生成兩種機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、異常血管生成和血管微小支病變損害等，從而發(fā)揮其有害作用。臨床的許多研究也一致證明CKD病人血漿ADMA和L-NMMA經(jīng)常呈上升趨勢，而且其上升程度與CKD的嚴(yán)重程度相關(guān)。目前許多文獻(xiàn)都提出CKD病人CVD的發(fā)生率和死亡率增加可能是血漿ADMA和L-NMMA水平增加所導(dǎo)致的，因此，降低CKD病人體內(nèi)ADMA和L-NMMA濃度，可以降低其CVD的發(fā)生率和死亡率。