移植與帶狀皰疹相關性新進展

宋 微 馬良娟

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚病與性病科，哈爾濱，150000

水痘帶狀皰疹病毒是一種致病性α皰疹病毒，可導致全世界90%以上的人感染。主要引起兩種疾病，原發性VZV感染引起水痘，隨后這種嗜神經性病毒開始潛伏，主要潛伏于包括背根神經節(DRG)在內的整個神經軸、三叉神經節(TG)等顱神經節和包括腸神經系統在內的自主神經節的周圍自主神經節的神經元中。此時，VZV處于休眠狀態，當人體受到疾病、藥物、創傷、感染、惡性腫瘤等因素的影響后，細胞介導的免疫功能減弱，VZV可重新激活引起帶狀皰疹[1]。帶狀皰疹以嚴重而疼痛的急性皮疹出現，通常在出現后1個月內消失[2]。帶狀皰疹后神經痛是帶狀皰疹最主要的并發癥[3]。近年來，由于醫療管理的發展，免疫抑制治療的新適應癥以及免疫抑制個體更長的預期壽命，正在導致免疫缺陷人群穩步增加[4]。免疫缺陷患者以及接受長期口服糖皮質激素治療哮喘或濕疹的特應性患者的VZV感染風險增加[5]。

1 水痘帶狀皰疹病毒的免疫機制

原發性VZV感染可引起體液免疫和細胞免疫。體液免疫出現時間晚，在抑制原發性VZV感染方面的作用不明顯。而VZV特異性細胞免疫(CMI)在限制潛伏性VZV的再激活和復制、降低帶狀皰疹的發病和進展及其并發癥方面起關鍵性作用[6]。在初次感染期間，VZV在呼吸道上皮細胞內復制，直接或通過病毒感染的樹突狀細胞(DCs)轉移到扁桃體淋巴組織內的T細胞。VZV感染使T細胞重新形成活化的記憶T細胞，免疫功能降低[3]。

帶狀皰疹的發病與機體的免疫狀態及VZV對免疫監視的逃避有關。VZV通過免疫逃避機制降低T細胞活化相關信號分子的表達，使T細胞活化、增殖能力下降，逃避T細胞的免疫識別。在免疫逃避機制中發揮最重要的作用的是VZV感染細胞免疫識別的抑制，包括MHC-I限制的抗原表達抑制、MHC-II限制的抗原表達抑制及其他免疫分子表達下調等。

VZV通過降低T細胞共刺激分子(即CD80、CD83和CD86)和HLA-I和HLA-II的表面表達，降低樹突狀細胞誘導特異性T細胞的能力。此外，VZV通過降低HLA-I的表達，抑制IFN-γ誘導HLA-II分子表達的作用，從而分別逃避CD8+T細胞和CD4+T細胞的識別，其中，CD4+T細胞免疫對水痘的控制作用比抗體和CD8+T細胞免疫更重要[7]。VZV在復制過程中，抑制INF-α和STAT1的表達，而周圍未感染的細胞則顯示出INF-α和STAT1的上調。VZV通過降解IFN調節因子9和抑制轉錄激活子(JAK/STAT)途徑的STAT2磷酸化，從而抑制I型干擾素(IFNs)激活的信號轉導，進一步破壞人體抵抗病毒感染的先天免疫防御系統[8]。VZV通過抑制細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達，阻礙角質形成細胞中的T細胞識別，逃避免疫監視。因為帶狀皰疹引起快速且持續的T細胞免疫反應，所以個體在一生中通常只出現一次帶狀皰疹[7]。

2 移植與帶狀皰疹

器官移植是治療終末期器官衰竭的唯一辦法，由于器官移植患者需要接受終身免疫抑制，移植患者帶狀皰疹的發生率顯著增加。帶狀皰疹的發生率與移植類型、免疫抑制和抗病毒預防有關。腎移植受者中帶狀皰疹的發生率為3.5%～9%，肝移植受者為6.9%～7.2%，肺移植受者為11.6%～14.3%，心臟移植受者為16.2%～16.3%。因為肝移植對排斥反應的抵抗力較低以及對免疫抑制的要求少，肝移植受者帶狀皰疹的發生率較低。由于高劑量持續免疫抑制，心臟移植和肺移植受者帶狀皰疹的發生率較高[8]。

2.1 實體器官移植與帶狀皰疹 實體器官移植成人受者VZV的血清陽性率達90%。帶狀皰疹的誘發因素包括高齡、心肺移植和使用霉酚酸酯(MMF)[9]。增強免疫抑制或使用淋巴細胞消耗誘導療法會增加帶狀皰疹發生的風險，但預防巨細胞病毒(CMV)感染則反之[10]。由此推測CMV感染可能具有免疫調節作用，CMV會降低機體免疫力，增加VZV的活化[11]。實體器官移植死亡的危險因素包括內臟受累、使用硫唑嘌呤、移植與VZV感染間的時間過長，即免疫抑制的持續時間過長[12]。

最常見的臨床表現是單側帶狀皰疹皮疹。通常具有感覺過敏及異常、灼燒或者瘙癢的前驅癥狀。隨后在1或2個皮節上出現斑疹丘疹，并發展為小皰和水皰。易發生非相鄰的皮節的播散性帶狀皰疹。94%的患者移植后出現播散性帶狀皰疹，70%的腎移植受者5年內出現播散性帶狀皰疹。不典型癥狀有發熱、內臟受累、非特異性的胃腸癥狀及DIC[10-12]。

2.2 造血干細胞移植(HSCT)與帶狀皰疹 VZV的再激活在HSCT患者中很常見，并可導致水痘的播散性感染。盡管進行了預防性治療，免疫抑制的患者有6%～8%的水痘復發的風險[13]。80%未接受抗病毒預防的HSCT受者發生水痘或帶狀皰疹，大多數病例發生在HSCT的前9個月內[14]。VZV再活化的發生率高達20%～53%，取決于移植的類型(自體與異體)，適應強度(非骨髓清除性與消融性)，以及是否存在移植物抗宿主病(GVHD)[15]。移植后的第一年，有癥狀的VZV再活化的概率為13%～55%[16]。

皮疹出現前可無灼痛或瘙癢的前驅癥狀。最常見的皮疹部位是胸部，其次是腰部、頸部、顱部、骶部。三分之一的患者發生播散性帶狀皰疹，伴隨癥狀有內臟感染、腦炎、肺炎、肝炎、脊髓炎和顱神經受累和視網膜炎(進行性視網膜外壞死)。不典型癥狀有腹痛、發燒，伴隨轉氨酶和胰酶異常升高[14]。

3 診斷

診斷主要依賴于特征的臨床表現和病史。臨床表現不典型的患者，可采用實驗室檢測。血清學檢測主要用作移植前風險評估，敏感度不高，VZV IGM抗體陰性并不排除急性感染，故血清學無助于器官移植患者VZV感染的診斷。聚合酶鏈反應(PCR)檢測核酸是最敏感的檢測方法，檢測快，臨床樣本多(如囊泡液、血液、腦脊液等)，缺點是價格昂貴[10]。直接免疫熒光測定也可以快速診斷，主要缺點是需要細胞或組織進行染色。培養具有特異性，可將單純皰疹病毒(HSV)和VZV與其他病毒區分開，缺點是敏感性較差[9]，時間長，標本儲存或運輸過程可能會影響到實驗結果[17]。Tzanck涂片可快速診斷，缺點是需要在新鮮病灶中取材，技術要求高，不能與單純皰疹病毒相區別。對于疑似侵及內臟的VZV感染，建議選擇PCR以及適當的影像學檢查[14]。

4 治療及預防

因帶狀皰疹患者的水皰液含有感染性病毒，應采取接觸隔離措施以防止接觸者感染發生水痘。對免疫力低下的播散性帶狀皰疹患者還應采取呼吸道隔離措施直至皮損結痂脫落[18]。治療上以抗病毒、止痛、縮短病程、防治繼發感染和后遺神經痛為原則。皮疹發作后72 h內給予抗病毒治療可緩解帶狀皰疹的急性疼痛、加速皮膚病變的愈合[19]。伐昔洛韋、泛昔洛韋和溴夫定在治療帶狀皰疹的效果上優于阿昔洛韋，給藥方法也更為簡單。止痛以鎮痛藥物為主，包括：非甾體解熱鎮痛抗炎藥，麻醉性止痛藥，中樞性止痛藥及三環類抗抑郁藥等[2]。糖皮質激素的使用目前觀點尚不一致，若無明顯禁忌癥，早期給予潑尼松龍40 mg/d，3周內逐漸減量至停藥，合并使用抗病毒藥物，可減少帶狀皰疹后遺神經痛。單獨使用糖皮質激素有嚴重播散性感染的危險。其他治療方法有針刺療法、激光照射和局部治療等[20]。

帶狀皰疹減毒活疫苗(Zostavax)可以用于年齡大于50歲，有帶狀皰疹病史，慢性病史如慢性腎衰竭、糖尿病、類風濕關節炎或慢性肺病，無水痘病史的患者[21]。禁用于免疫抑制者和孕婦[18]。由于帶狀皰疹本身可以增強免疫力，不建議在帶狀皰疹發作后1～3年接種疫苗。除非有艾滋病病毒感染或在移植前，接種疫苗無需通過血清學檢查是否曾患有水痘[19]。常見的不良反應為紅斑、疼痛和觸痛。與帶狀皰疹活疫苗相比，重組帶狀皰疹疫苗在降低60歲以上成年人的帶狀皰疹和帶狀皰疹后遺神經痛發病率方面更有效[22]。帶狀皰疹重組亞基佐劑疫苗，需分兩劑進行，每劑間隔大約需要2～6個月。適用于50歲以上人群。可用于免疫力低下的人群。兩劑疫苗可以對HSCT的帶狀皰疹患者提供68%的保護[19]。對于HSCT受者，美國傳染病協會建議在50～59歲未進行免疫抑制，并在移植前間隔4周的移植受者中進行帶狀皰疹疫苗接種。免疫實踐咨詢委員會建議在免疫抑制開始14天前，對60歲以上具有免疫功能的人接種單劑帶狀皰疹疫苗[23]。禁用于接受過VZV或帶狀皰疹疫苗，12個月內有帶狀皰疹病史，移植后VZV暴露史，移植后已接種疫苗(滅活流感疫苗除外)或免疫球蛋白和育齡期婦女。最常見的不良反應為注射部位的疼痛[24]。在自體HSCT中，接種該疫苗后，體液免疫和細胞免疫可持續長達1年[25]。

5 小結

隨著人們對帶狀皰疹免疫機制的研究，檢驗方法的完善，帶狀皰疹疫苗的廣泛應用，我們會更早、更妥善的預防、診斷和治療帶狀皰疹。