中藥凝膠貼膏工藝進展研究

鄭毅 陸子璇 李毅翔 王晨 張林炤 周天龍

【摘要】本文主要探究的內容是對中藥凝膠貼膏的研究，中藥凝膠貼膏相比其他的貼膏劑來說，擁有更加突出的效果及其獨特優勢。不但載藥量能得以保證，其與皮膚接觸感舒適，改進了對皮膚的刺激性，其優點多，如貼敷舒適，不粘汗毛，重復使用，易吸收，低過敏等。隨著科技的發展，中藥凝膠貼膏的應用也越來越廣泛，在醫療領域中，對治療疾病起到了重要作用，效果顯著，未來發展和普及前景廣闊。

【關鍵詞】中藥;凝膠貼膏;工藝;影響因素;進展

基金項目：黑龍江中醫藥大學大學生創新創業訓練計劃項目（16041200023）;

中藥凝膠貼膏（原中藥巴布劑或中藥凝膠膏劑）是中藥與合適的親水性基質均勻混合后涂布于背襯材料而制成的貼膏劑。與傳統中藥貼膏相比，其具有較好的親和性、滲透性、耐汗性、重復粘貼性等特點，同時具有對皮膚無明顯的致敏性和刺激性，貼著舒適，水合程度較高、保濕性能好，有利于促進所含藥物的滲透和吸收，生產中不使用有機溶媒，環境污染小，無“三廢”排放等優點，有利于保障生產操作者的身體健康。國內凝膠膏劑發展歷史

凝膠膏劑起源于日本，20世紀70年代，隨著日本醫藥化工原料的發展，高分子材料得到廣泛應用，以傳統泥罨劑為基礎，開發出了以水溶性高分子聚合物為主要基質的凝膠青劑，并于20世紀80年代打入歐美市場，同期被引入我國始稱巴布劑。由于當時設備、基質材料短缺，相關文獻資料缺乏交流，加之制劑普遍存在黏彈性不夠、穩定性差等問題，國內凝膠膏劑多年來一直沒有得到發展。1995年由國家中醫藥管理局立項，中國中醫研究院中藥研究所承擔的中藥巴布劑劑型研究，解決了巴布劑技術上的難題，這是國內最早由國家立項對中藥巴布劑進行系統研究的課題。1999年國內第一個藥準字凝膠膏劑外用膏藥復方紫荊消傷膏上市，開啟了國內凝膠膏劑的先例。《中國藥典》2000年版一部附錄中正式收錄巴布膏劑，并規定了相應的質量標準。《中國藥典》2010年版一部附錄將巴布膏劑更改為凝膠膏劑，并增加了微生物限度檢查項。

國內目前批準上市的產品有幾十個，已有一些獲國藥準字號，如復方紫荊消傷膏、祛風骨痛巴布膏等，多數目前還是以中藥藥械類產品或保健品形式銷售，如通痹骨保康巴布劑。

1.工藝基本流程

中藥凝膠貼膏劑制作過程中，為保持物料混合均勻通常粉碎后使用，制備過程需水相和油相，水相以增黏劑聚乙烯吡咯烷酮等浸泡水中溶解，油相以聚丙烯酸鈉等骨架材料溶于保濕劑如甘油等中，水相與油相混合軟化后加入藥物或根據試驗結果確定加入水相或油相混合，控制混合時間可得黏附性適宜凝膠貼膏。

王玉巧等研究了復方傷痛寧凝膠貼膏制備工藝，將處方中的重樓、乳香、山柰等9味藥材粉碎成細粉，過篩備用，聚丙烯酸鈉（按4%比例）分散浸泡在蒸餾水中18 h作為A相，并分散于甘油中，再將混勻的藥粉均勻加入作為B相，取六水三氯化鋁、檸檬酸加入蒸餾水攪拌溶解，作為C相，將C相加入B相攪拌均勻，再將A相加入C相中強力攪拌均勻制得藥膏，涂布于無紡布上，在相對濕度為30% ～40%條件下交聯陳化24 h，得到復方傷痛寧凝膠貼膏。

為提高單位面積藥物含量，中藥材原料采用提取后浸膏或浸膏粉的方式加入。姜旭等[2]優選了復方青風藤巴布劑的基質處方，將青風藤、追風傘等藥材粗粉70%乙醇回流提取3次，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30，以NP-700、甘羥鋁、EDTA-2Na、氮酮加入甘油攪拌均勻作為A相，以酒石酸于水中水浴60℃溶解作為B相，將提取后復方青風藤提取液加入A相，將B相緩慢一次性加入A相，攪拌均勻后涂布于無紡布，50℃干燥2 h成型固化，即得復方青風藤巴布劑。

2.基質研究

凝膠膏劑的基質原料，主要是親水性物質。一般多采用不同分子量的多種聚合物復配，以期形成具有良好假塑性和黏性的膠質。從近幾年的文獻報道來看，一般的基質配方包含6～12種輔料。按作用不同凝膠膏劑基質主要分為骨架材料、粘合劑、保濕劑和填充劑等。見表1。《中國藥典》2010版附錄制劑通則中要求：凝膠膏劑的常用基質有聚丙烯酸鈉、甲基纖維素納、明膠、甘油、微粉硅膠等。

近年來國內外新型高分子材料快速發展，為凝膠膏劑的研究提供了活力。Carbopol-980NF、Carbopol-U10、Visco-mateNP-700、7S、PVA等一批新材料的應用解決了長期困擾凝膠膏劑制備內聚力不強、黏彈性不夠、保濕性差等問題。菅原晉仁等[10]研究的丙烯酸酯聚合物（由丙烯酸酯和不同比例的球形二氧化硅聚合而成）還可制成具有長效黏性的凝膠膏劑。崔瑋等以殼聚糖/聚乙烯醇復合水凝膠體系為原料，通過戊二醛化學交聯得到水凝膠，用于凝膠膏劑基質的制備，該殼聚糖/聚乙烯醇復合凝膠膏劑對皮膚不過敏、性能優良。需要注意的是，基質原料的不同品種、規格、產地、甚至不同廠家生產的同一品種，均對凝膠膏劑基質的成型影響很大，其原因可能與聚合物分子量和立體構型等不同有關。

3.質量評價標準

質量評價是任何一項產品均不可或缺的流程，而產品質量的優良是中藥凝膠貼膏賴以生存與發展的關鍵。現階段，國內凝膠貼膏質量評價的準則主要包括感官指標、理化指標和生物學指標3個方面。

3.1 感官指標 感官指標是指將已制備的中藥凝膠貼膏貼于受試者身體某一部位，觀察機體對凝膠貼膏和所含藥物的感覺以及敷貼后皮膚的應激反應來判斷其質量的優劣，如凝膠貼膏的外形、對皮膚的黏附性、刺激性、親和性及對關節活動的追隨性等。朱文翔等通過安全性實驗研究發現，麻芥平喘巴布劑在研究過程中未發生急性毒性反應，對家兔完整或破損皮膚無任何刺激性反應，且對豚鼠完整皮膚無明顯致敏作用，可作為安全劑型于臨床推廣應用。揭晶等以外觀、刺激性等為主要考察指標發現，經優化處方制成的丹皮酚巴布劑外觀良好、黏附性強，對皮膚無明顯刺激性，滿足合格產品的多項要求。這些研究或指標對凝膠貼膏質量評價雖有一定指導意義，但均偏于主觀，存在影響因素較多、個體間差異大等問題，缺乏充分的說服力，往往需配合其他客觀指標來共同評價。

3.2 理化指標 《中華人民共和國藥典（2015年版）》第四部將凝膠貼膏（原巴布膏劑或凝膠膏劑）與橡膠貼膏統一歸類為貼膏劑，并規定其理化指標主要包括黏著性、賦形性、穩定性、藥物釋放度等。李文逸等對咳喘靈凝膠膏劑的黏著力和賦形性進行考察發現，該指標既能反映凝膠膏劑的黏性大小，也能從多方面考察貼劑的外觀性狀及多次揭貼后的完整性。張燕通過對六神巴布劑中的膽酸含量釋放進行測定發現，膽酸含量的測定可作為六神巴布劑定性、定量鑒別方法，且該方法穩定、可靠，能起到控制本品質量穩定的作用。

3.3 生化指標 隨著科學技術的不斷發展，中藥凝膠貼膏的相關檢測方法更加科學化，如高效液相色譜法、氣相色譜法和薄層色譜法等被國內學者廣泛應用于對凝膠貼膏的質量檢測和評價。李倩等通過藥理研究證實，細芥化痰平喘巴布貼具有祛痰、止咳、平喘的作用，這為其在臨床治療兒童過敏性咳嗽、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等病癥提供了藥效學依據。韓毅等通過高效液相色譜法測定敷胸巴布貼中大黃蒽醌類成分的有效含量，結果表明該法精確度高且重復性好，適于敷胸巴布貼的質量控制。

因此，中藥凝膠貼膏產品的質量評價是一個多維體系，不能簡單以單個指標或單層次進行評價，需要針對中藥凝膠貼膏的不同作用展開全面分析，選取不同方法、多指標、多維度進行綜合評價。

4.存在問題及解決方法

中藥凝膠膏劑的研究在我國起步于20世紀80年代初期，盡管凝膠膏劑技術正在制藥領域得以快速普及，但由于缺乏系統性和較深層次的技術研究，目前中藥凝膠膏劑在新產品開發及市場占有率方面遠未形成規模，也缺乏相關的文獻資料交流，其發展還存在著一些問題。國內凝膠膏劑基質品種和規格相對單一，藥用規格品種較少，是制約凝膠膏劑發展的重要原因。因此建議根據市場需求，開發藥用高分子材料和相關輔料，積極引入國內外高分子科學最新研究成果，拓寬凝膠膏劑基質輔料品種和規格，加速凝膠膏劑的基質發展。

中藥凝膠膏劑多為復方制劑，成分復雜。因此需要開展經皮吸收促進劑的研究與開發，從中藥中尋找新的高效透皮吸收促進劑及輔料，加強促滲劑與被促中藥復方藥物之間的配伍關系及增進作用、作用機理研究。

目前凝膠膏劑生產技術還不成熟，不同廠家輔料配比和工藝千差萬別，無一種公認的基質制備工藝，科研單位對于這一新興技術還缺乏理論指導。因此各科研機構應積極加強相關文獻交流，學習國外，尤其是日本先進經驗，加大對工藝基礎研究的投入，進行系統和深層次的技術研究，盡快掌握凝膠膏劑制備關鍵技術。

5.展望

目前對藥物與各組分之間的相互作用進行系統分析的研究較少，這方面的研究是確保凝膠貼膏發揮療效的途徑之一，引進和開發適用于中藥凝膠貼膏的高分子材料同樣刻不容緩。確定公認科學的指標參數、制訂完善的制備工藝標準、質量評價標準對于凝膠貼膏質量的控制至關重要。積極吸納皮膚病學和外用貼膏劑、貼劑相關研究進展，開發透皮促進新技術與新輔料，重視細胞毒性的評價同樣必不可少。

此外，還應選用先進的中藥提取分離技術，使基質處方中的中藥提取物富集有效成分并減少重量與體積;引進和制造更加自動化、一體化、規范化的制劑硬件設備，通過使用正確的方法與軟件，得出便于成型又能保持藥效的最優基質處方，并逐步實現貼膏的質量可控。

近年來，隨著我國藥劑學的迅速發展，中藥凝膠貼膏的臨床療效日益凸顯，并以其獨特優勢成為21世紀藥品開發中最引人注目的領域之一。作為新型外用制劑，中藥凝膠貼膏避免了肝臟首過效應和胃腸道降解的影響，生物利用度高，血藥濃度穩定，具有易攜帶、使用方便、安全性高等優點。隨著國內對中醫藥事業發展的重視，相關研究已從主觀評價過渡到客觀與科學的評價體系，增強了臨床療效的可靠性和說服力。另外，我國傳統醫學擁有悠久的外治療法歷史和豐富的中藥凝膠貼膏應用經驗。因此，更深入地開展中藥凝膠貼膏相關研究及拓展其應用領域顯得至關重要。可在新技術、新設備和新工藝的指導下，將辨證組方和藥物歸經等理念貫穿始終，針對基質原料和透皮促進劑的不同作用，制訂統一完善的綜合評價體系。同時，應在逐步解決中藥凝膠貼膏存在的問題和增強臨床療效的基礎上研發出更加符合患者需求及高質量的中藥凝膠貼膏新劑型，以為其市場的進一步開拓奠定堅實基礎。

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作者簡介：鄭毅（1987-），男（漢族），主治醫師，主要研究方向：中醫藥治療皮膚病，