維生素A缺乏致小兒貧血的機制研究進展

王海偉， 穆亞平， 李玢

維生素A缺乏被認為是發展中國家的公共衛生問題[1]，2015年全球大約有2.5億學齡前兒童患有維生素A缺乏。在低收入及發展中國家，甚至高達10%～20%的孕婦及兒童患有維生素A缺乏[2]。因此維生素A缺乏被世界衛生組織和聯合國兒童基金會確定為目前世界范圍三大微量營養素缺乏疾病之一[3]。作為全球性公共衛生營養問題，其中學齡前期兒童(<5歲)、孕婦為易感人群。維生素A缺乏指血液中維生素A<0.70 μmol/L，亞臨床缺乏(維生素A 0.7～1.05 μmol/L)[4]。維生素A作為一種脂溶性維生素參與機體內多種生理活動的調節，兒童時期缺乏維生素A可導致干眼癥，降低機體抵抗力，增加機體感染的風險；成人期維生素A缺乏可導致夜盲癥及貧血，妊娠期缺乏甚至可造成胚胎畸形等[5]。本文就維生素A缺乏導致兒童貧血的可能發病機制做一簡要綜述。

1 維生素A的生理功能

維生素A是由美國科學家Elmer McCollum 和Marguerite Davis于20世紀首先被發現的[6]，又稱視黃醇，是一種脂溶性、易被氧化、性質不穩定的維生素，在人體的視覺系統、生殖系統、免疫系統及調節細胞增殖分化等方面發揮著極其重要的作用，主要以視黃醇、視黃醛、視黃酸(亦稱維甲酸RA)形式存在[7]，后者的代謝活性最強，維甲酸RA主要是通過維甲酸受體RARs信號(RA信號)通路發揮作用，是胚胎發育過程中有效的調節因子，也是成人機體穩態維持的必不可少的生理調節途徑之一[8]。維生素A具有改善貧血的功能，結合Semba等[9]實驗成果，維生素A可參與造血基因表達、誘導紅系祖細胞的合成、啟動造血分化程序、調控促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)水平、維生素A調節促進鐵釋放、維生素A提高機體免疫力，增加抗感染能力，減少感染性貧血的發生。

2 維生素A缺乏導致貧血的機制

2.1 破壞最初造血微環境，限制造血基因表達 在過去100多年前的研究已經確定，脂溶性維生素A對胚胎細胞的增殖分化、器官的發生以及組織動態的平衡發展中起著至關重要的作用。孕期嚴重的維生素A缺乏會導致胎兒發育停滯，甚至導致胎兒畸形[10]。胎兒期造血是一個動態變化的過程，大致分為三個階段；最先從卵黃囊開始，繼而在肝臟，最后在骨髓中呈現一個相對穩定的造血時期[11]。最初的造血祖細胞(hematopoietic stem cell,HSC)是由卵黃囊提供的，約在胚胎10～14 d卵黃囊壁的中胚層間質細胞分化為細胞團，形成了造血系統的最初發育部位，亦成為“血島”[12]，隨后于胚胎的第30～37天，胎兒最原始的HSC來源于血管內皮細胞，具有多種分化功能并于主動脈-性腺-中腎區定向造血，隨后遷徙至肝、脾臟及胸腺等[13]。Gritz等[14]應用動物小鼠模型實驗，證明了小鼠胚胎期卵黃囊內皮細胞表達RARα受體，而維生素A/RA參與了這一信號通路表達，尤其是在CD34+、C-kit+、FIK-1+等細胞中表達，這些正是血源性內皮細胞的來源，即最原始且具有多重分化功能的HSC。實驗中他們進行對照處理，發現缺乏維生素A組的胚胎小鼠大部分死亡，并且胚胎造血基因表達下調。由此可見維生素A參與胚胎造血相關基因的表達，并且RA信號對于最終的HSC的合成是必不可少的，而維生素A在發育性造血過程中最關鍵的步驟恰恰是催化主動脈-性腺-中腎中的視黃醇轉變為維甲酸RA，進而啟動定向造血程序的進行。

2.2 干擾紅系祖細胞的合成，破壞紅細胞膜的穩定性 早期的紅系造血為具有分化潛能的HSC分化為早期紅系祖細胞(burst forming unit-erythroid,BFU-E)和晚期紅系造血祖細胞(colony forming unit-erythroid,CFU-E)，兩者都是最初紅系造血的重要組成細胞[15]。有文獻報道，白細胞介素-3和骨髓基質細胞分泌的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)具有正向調控HSC和BFU-E增殖、分化的功能，且白細胞介素-3的調控效率高于GM-CSF[16]。當機體內維生素A缺乏時，不僅導致HSC的合成受限，而且白細胞介素-3、GM-CSF的增殖障礙進一步阻斷了HSC分化為BFU-E，BFU-E分化為CFU-E這一連鎖式的生化反應，另外二者分泌增殖障礙破壞了紅細胞膜表面的N糖鏈合成、成熟過程，破壞了紅細胞膜的穩定性、紅細胞生成障礙，最終導致貧血[17]。

2.3 調控EPO水平，抑制造血 在紅系造血的過程中都依賴于EPO，它不僅能促進紅系祖細胞正常發揮其生物功能，還能作為刺激物促進血管的生長，關鍵是在正常紅細胞的發生成熟過程中起到絕對核心的調控作用[18]。EPO的水平主要受血紅蛋白濃度的影響，在排除其他因素的影響下，當機體血紅蛋白濃度下降時,低氧刺激作為誘導因子使EPO mRNA表達增加[19]。EPO作為一種糖蛋白激素，由腎臟的腎小管細胞分泌合成，眾所周知，成熟個體造血的主要器官在骨髓，EPO可促進骨髓中紅細胞的形成，進而完成造血活動[20]。但是近來有研究發現，在胎兒肝紅細胞生成的早期階段，仍然需要EPO，它在維生素A的RAR/RXR視黃酸信號轉導及缺氧誘導因子的共同作用下，使胎兒肝紅細胞成熟化趨于穩定[21]。維生素A和低氧刺激共同影響并調節著EPO水平，當維生素A充足而鐵含量不足時，維生素A可直接參與造血并誘導EPO代償性增加糾正貧血；當維生素A缺乏和貧血因素同時存在時，雖然低血紅蛋白濃度會負反饋的刺激EPO生成增多促進造血，但是當僅有維生素A缺乏時，有效紅細胞合成會受到抑制，從而引起貧血[22]。

2.4 影響機體鐵代謝 在兒童時期大部分貧血的原因為營養性貧血，而大部分的營養性貧血為缺鐵性貧血，即生長發育需要量增加，攝入量減少等原因導致血清鐵減少，鐵與原卟啉結合下降導致血紅素合成障礙，繼而發生貧血。其中在肝臟合成的一種激素——鐵調素，它能負反饋調節鐵的平衡，在鐵代謝過程中發揮著重要作用[23]，鐵調素作用于巨噬細胞膜轉鐵蛋白1(ferroportin 1，Fpn1)，使鐵從細胞內釋放到血液中，從而動態調節血液中鐵的平衡[24]。當機體內血清鐵含量不足時，Fpn1負反饋的表達增加，促使細胞內鐵向血液中釋放，進而使血清鐵得到補充，改善貧血狀態。維生素A可通過調控鐵調素mRNA的表達，間接操控血清鐵的平衡。當維生素A缺乏時，鐵調素表達減弱，連鎖式的Fpn1表達受抑制，細胞向血液運輸鐵的能力降低，血清鐵下降，繼而導致貧血[25]。有實驗證實對于營養性缺鐵性貧血的兒童采用維生素A聯合鐵劑的治療效果明顯高于單純鐵劑治療[26]，由此可知維生素A在鐵的代謝與平衡分布中發揮極其重要的作用。

2.5 降低機體免疫力，增加感染風險 兒童在生長發育的各個階段，由于機體免疫功能包括固有免疫和特異性免疫功能尚未發育成熟，容易受到病原感染侵害，嚴重或長期的慢性感染可導致貧血。近年來對于維生素A在抗感染能力方面受到了很大的關注，維生素A及其代謝產物維甲酸RA可參與細胞修復、調節機體免疫功能，增加抗感染的能力[27]。國外有研究，在一些營養不良患兒中，他們罹患感染的機會明顯多余正常兒童，其機體分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)處于較低水平，其中合并維生素A缺乏的患兒，其sIgA水平更低，該實驗認為維生素A通過參與sIgA二聚體轉運蛋白的合成，從而影響sIgA的分泌[28]。Hori等[29]發現調節性T細胞在體內主要參與免疫耐受，維生素A/RA可以上調調節性T細胞水平；同時可通過增強調節性T細胞，進一步調節Th1/Th2細胞平衡，使T細胞免疫處于穩定狀態[30]。維生素A在兒童免疫功能方面的維持發揮著一定的作用，機體免疫功能穩定，不僅能避免自身免疫性疾病的困擾，還能抵抗外界病原的侵害，減少感染性貧血的發生。

綜上所述，維生素A缺乏導致小兒貧血的機制大致可歸納為：(1)破壞最初造血微環境，限制造血基因表達；(2)干擾紅系祖細胞的合成，破壞紅細胞膜的穩定性；(3)調控EPO水平，抑制造血；(4)影響機體鐵代謝，減少造血原材料的提供；(5)降低機體免疫力，增加感染風險，以上這些機制都是相互關聯，相互影響并能夠相互轉化的。由于目前此領域的研究均限于細胞水平，因此對于維生素A缺乏導致貧血的研究進展任重道遠，可能未來基于對分子生物學水平的研究會有新的發現。