中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究進(jìn)展

昝樹杰，趙娜娜，王 凱

心肌纖維化是由于各種原因引起細(xì)胞外基質(zhì)成分在心臟過度生成和沉積，導(dǎo)致心臟發(fā)生嚴(yán)重瘢痕化、組織僵硬和功能受損的一種病理現(xiàn)象。心肌纖維化引起心肌舒縮、傳導(dǎo)功能及代謝異常，并在心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，造成心力衰竭、各種心律失常等心臟疾病。因此，如何有效治療心肌纖維化已成為現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)之一。

中醫(yī)古籍中無心肌纖維化的直接描述，根據(jù)病人臨床特點(diǎn)歸屬于“胸痹”“心悸”和“喘證”等范疇。心肌纖維化導(dǎo)致的心肌肥厚、僵硬形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，又可歸屬于“微型癥積”[1]。心肌纖維化病位在心，進(jìn)一步認(rèn)為在心之絡(luò)脈[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈，慢性心系疾病必然影響血液的運(yùn)行，血行不利則易成瘀血，而津血同源，瘀血亦可化生痰飲，從而形成痰瘀互結(jié)之勢(shì)，痰瘀日久不化則易于蘊(yùn)毒驟發(fā)，蝕肌傷肉。可見，痰、瘀、毒心肌纖維化的關(guān)鍵病理因素，三者相互影響，最終形成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致了心肌纖維化的發(fā)生[3-4]。近年來，中醫(yī)藥治療心肌纖維化可有效緩解病人臨床癥狀，治療該病具有一定的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)綜述中醫(yī)藥治療心肌纖維化的臨床試驗(yàn)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為該病的治療和研究提供依據(jù)。

1 中醫(yī)藥治療心肌纖維化的臨床研究

中醫(yī)藥治療心肌纖維化主要針對(duì)關(guān)鍵病理因素表現(xiàn)的證候進(jìn)行辨證論治，如祛痰化瘀解毒法；針對(duì)疾病特點(diǎn)進(jìn)行辨病論治，如軟堅(jiān)散結(jié)法與絡(luò)病通絡(luò)法，臨床研究整體體現(xiàn)“病證結(jié)合”的理論特色。

1.1 祛痰化瘀解毒法有效治療心肌纖維化兼顧合并病 運(yùn)用祛痰化瘀解毒法治療心肌纖維化符合中醫(yī)治病求本的理念，痰、瘀、毒既是心肌纖維化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵，同時(shí)也是高血壓、冠心病等疾病重要的致病因素，因此，運(yùn)用祛痰化瘀解毒法治療心肌纖維化同時(shí)可對(duì)合并的慢性疾病發(fā)揮作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)。祛痰方面，運(yùn)用溫膽片結(jié)合氨氯地平治療痰濁型高血壓，不但有效緩解高血壓病人頭暈、胸悶等臨床癥狀，同時(shí)改善病人左室舒張功能及左房?jī)?nèi)徑，抑制心臟重塑[5]。化瘀方面，通過對(duì)冠心病心血瘀阻證的病人采用血府逐瘀湯治療，并觀察治療前后血清Ⅲ型前膠原、層黏蛋白和透明質(zhì)酸、內(nèi)皮素和一氧化氮等指標(biāo)變化，結(jié)果顯示血府逐瘀湯可改善心肌纖維化程度[6]。解毒方面，運(yùn)用益氣解毒法治療高血壓左室肥厚，治療后發(fā)現(xiàn)該法可在抑制心肌纖維化的同時(shí)有效改善病人臨床癥狀，降低血壓[7]。

1.2 軟堅(jiān)散結(jié)法治療纖維化伴正氣不足 心肌纖維化導(dǎo)致心肌肥厚和僵硬，從而影響心臟功能，整體表現(xiàn)符合中醫(yī)“堅(jiān)、結(jié)”的形成特點(diǎn)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”。國醫(yī)大師阮士怡教授提出了以軟堅(jiān)散結(jié)法論治心肌纖維化，認(rèn)為除了臨床觸之可及的堅(jiān)硬、堅(jiān)固結(jié)塊外，疾病病程蘊(yùn)含的結(jié)聚、聚集病理變化屬于中醫(yī)“堅(jiān)、結(jié)”[8]，與心肌成纖維細(xì)胞過度活化帶來的心肌細(xì)胞外基質(zhì)增生沉積的主要病理變化一致。軟堅(jiān)散結(jié)法屬中醫(yī)學(xué)“消法”，該治法特點(diǎn)在于使病邪漸消緩散，祛邪而不傷正，適用心肌纖維化伴見正氣不足的病人，臨床常用于治療心力衰竭心肌纖維化。新生脈散方為阮士怡教授創(chuàng)制的軟堅(jiān)散結(jié)法代表方劑，相關(guān)研究證實(shí)其能降低心力衰竭病人血清內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、血漿腦鈉肽、醛固酮水平，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用[9-10]。其他以軟堅(jiān)散結(jié)立法的方劑治療心肌纖維化方面同樣有效，如心脈康方[11]和軟堅(jiān)散結(jié)方[12]均可有效改善高血壓左心室肥厚程度。

1.3 通絡(luò)法治療心肌原發(fā)的心肌纖維化疾病 心肌纖維化病位在心之絡(luò)脈，絡(luò)病之治，以通為用。通絡(luò)法治療心肌纖維化的特點(diǎn)在于用藥針對(duì)性強(qiáng)，病位認(rèn)識(shí)深入，對(duì)心肌原發(fā)的心肌纖維化疾病具有較好的療效，如擴(kuò)張型心肌病心肌纖維化。通心絡(luò)膠囊和芪藶強(qiáng)心膠囊是通絡(luò)法臨床應(yīng)用的代表方藥。有學(xué)者運(yùn)用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合依那普利治療擴(kuò)張型心肌病，發(fā)現(xiàn)其可明顯改善病人癥狀同時(shí)保護(hù)心臟收縮功能，減輕心肌損傷[13]。芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)和心室重構(gòu)均有抑制作用[14]；可減輕陽氣虧虛血瘀型擴(kuò)張型心肌病病人臨床心力衰竭相關(guān)癥狀，通過調(diào)節(jié)可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和血管緊張素Ⅱ等因子表達(dá)，發(fā)揮減緩心肌纖維化的作用[15]。

1.4 其他辨病論治可有效改善心肌纖維化 除上述常見辨病治法外，由于心肌纖維化是一種病理改變，不是獨(dú)立存在的，臨床常繼發(fā)于其他多種疾病，如高血壓、心力衰竭、冠心病等，相關(guān)研究證實(shí)通過宏觀調(diào)理原發(fā)疾病可對(duì)心肌纖維化起到治療作用，對(duì)高血壓導(dǎo)致的心肌纖維化研究發(fā)現(xiàn)，清肝降壓飲在降壓同時(shí)可明顯抑制心肌肥厚[16]。運(yùn)用參附注射液治療缺血性心肌病伴急性心力衰竭，觀察治療前后超聲心動(dòng)圖和血清學(xué)等相關(guān)指標(biāo)改變，結(jié)果顯示其不但明顯改善病人心功能，同時(shí)減輕心肌纖維化程度[17]。

2 中醫(yī)藥治療心肌纖維化的作用機(jī)制

心肌纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是由于各種原因?qū)е滦募〖?xì)胞發(fā)生損傷與壞死，激活心肌成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)而不斷釋放促纖維化因子造成的。中醫(yī)藥通過減輕心肌細(xì)胞損傷與壞死、抑制纖維化相關(guān)機(jī)制通路等發(fā)揮抗心肌纖維化作用，為中醫(yī)藥治療心肌纖維化的臨床推廣提供了依據(jù)。

2.1 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活 RAAS作為機(jī)體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其效應(yīng)分子包含腎素、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)，這些因子作為一種級(jí)聯(lián)激素，在調(diào)控動(dòng)脈壓力、組織灌注和細(xì)胞外體積的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[18]。RAAS的激活可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增殖和心肌間質(zhì)膠原的生成，從而導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生。有研究顯示，運(yùn)用溫陽化飲益氣活血法干預(yù)急性心肌梗死早期左室重構(gòu)大鼠，其血清腎素、AngⅡ、ALD含量明顯下降，證實(shí)中藥通過抑制RAAS激活降低心肌纖維化程度[19]。另有研究表明，真武湯能降低心肌肌鈣蛋白TR141W轉(zhuǎn)基因擴(kuò)張型心肌病小鼠血清內(nèi)皮素水平，從而減少RAAS激活，抑制心室重構(gòu)[20]。

2.2 調(diào)控心肌纖維化相關(guān)細(xì)胞因子 心肌纖維化的發(fā)生涉及多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等。目前對(duì)TGF-β/Smads信號(hào)通路研究較明確，發(fā)現(xiàn)其是控制心肌成纖維細(xì)胞可塑性的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控軸之一[21]。有研究顯示，益氣活血方通過下調(diào)TGF-β1和CTGF表達(dá)減少膠原蛋白分泌，從而減輕心肌梗死大鼠心肌纖維化程度[22]。益氣活血中藥可可降低TGF-β1蛋白及mRNA表達(dá)水平，發(fā)揮抑制心肌纖維化的作用[23]。

2.3 維持細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的動(dòng)態(tài)平衡 心肌ECM主要由Ⅰ型膠原蛋白(Col Ⅰ)和Ⅲ型膠原蛋白(Col Ⅲ)構(gòu)成，ECM沉積是心肌纖維化的主要特征之一，同時(shí)可見ECM中各成分比例失調(diào)[24]。ECM的動(dòng)態(tài)平衡依賴于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與特異性金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)兩種蛋白的調(diào)控。在致病因素作用下，MMPs含量減少而TIMPs含量增加或MMPs/TIMPs比值異常，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生。有研究顯示，中藥蔥白提取物通過改變心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌組織Col Ⅰ/Col Ⅲ比例，發(fā)揮抑制心肌纖維化的作用[25]。四妙勇安湯具有較好的抗心力衰竭大鼠心肌纖維化作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)MMP-TIMP表達(dá)，維持膠原代謝平衡有關(guān)[26]。中藥除了可調(diào)控心肌組織膠原蛋白外，益氣活血中藥可通過抑制心肌組織骨橋蛋白功能性ECM蛋白-骨橋蛋白表達(dá)水平，發(fā)揮改善心室重構(gòu)的作用[27]。

2.4 抑制細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞死亡包括壞死、凋亡與自噬，心肌細(xì)胞凋亡是主要形式。缺血缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥、毒素、壓力超負(fù)荷等因素均引起心肌細(xì)胞凋亡[28]，慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化的發(fā)生與心肌細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)[29]。經(jīng)典的凋亡信號(hào)包括死亡受體信號(hào)通路、線粒體信號(hào)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路，在一定條件下三者之間相互影響。養(yǎng)心康片通過阻斷磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)減少急性心肌梗死小鼠心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑制心肌纖維化作用[30]。具有益氣養(yǎng)陰、活血解毒功效的降糖舒心方通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的C/EBP同源蛋白(CHOP)凋亡通路減少心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善心肌纖維化[31]。

2.5 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)通過直接激活心肌成纖維細(xì)胞增殖和分化，或通過活性氧(ROS)間接參與細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，共同促進(jìn)心肌纖維化發(fā)生[32]。通過對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)抗氧化酶活性的觀察，發(fā)現(xiàn)化瘀方通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗心肌纖維化的作用[33]。另有研究顯示，溫陽化飲法能通過調(diào)節(jié)AngⅡ-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶-ROS信號(hào)通路，調(diào)節(jié)心肌NADPH氧化酶亞基p47phox表達(dá)，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終改善慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)[34]。穩(wěn)心顆粒通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠線粒體功能和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)并減少線粒體ROS，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心房重構(gòu)[35]。

2.6 抑制免疫炎癥反應(yīng) 免疫炎癥反應(yīng)作為一種生理反應(yīng)，可誘導(dǎo)纖維化以促進(jìn)組織損傷后時(shí)的愈合，然而當(dāng)發(fā)生以單核/巨噬細(xì)胞為主的過度炎癥反應(yīng)時(shí)，會(huì)發(fā)生修復(fù)性纖維化，最終導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)[36]。其中涉及的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。七芍方可使自發(fā)性高血壓大鼠血漿及心臟組織IL-1β含量下降，IL-10含量升高，改善心臟組織局部免疫水平，從而發(fā)揮抑制心室重構(gòu)作用[37]。益氣瀉肺湯可降低心力衰竭大鼠心肌組織IL-6含量，抑制Toll樣受體4及核轉(zhuǎn)錄因子-κB蛋白的表達(dá)，通過抑制機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)減少心肌纖維化[38]。

2.7 調(diào)控circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò) MicroRNA(miRNA)屬于非編碼RNA的一種，可調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)，miRNA在心肌纖維化發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，如miR-21、miR-29、miR-133等均通過不同的作用機(jī)制對(duì)心肌纖維化的發(fā)生產(chǎn)生影響。由于miRNA與circRNA存在相互作用，共同調(diào)控著心臟相關(guān)疾病中一些關(guān)鍵基因的mRNA表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為，中醫(yī)藥通過調(diào)控circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)對(duì)心肌纖維化等心臟相關(guān)疾病發(fā)揮治療作用[39]。相關(guān)研究顯示，具有益氣活血功效的芪丹利心丸通過上調(diào)miR-133a表達(dá)，從而調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)下游Caspase-9與Caspase-3表達(dá)，減少心肌梗死邊緣區(qū)細(xì)胞凋亡，最終發(fā)揮抑制左室重構(gòu)的作用[40]。有研究顯示，扶正化瘀方可靶向miR-29b-5p調(diào)控TGF-β/Smads信號(hào)通路發(fā)揮抗心肌纖維化作用[41]。通過對(duì)慢性心力衰竭大鼠采用益氣養(yǎng)陰溫陽利水方治療發(fā)現(xiàn)，其可降低心肌miR-21水平，提高SPRY2的mRNA水平，進(jìn)而阻止絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路激活，抑制心肌纖維化發(fā)展[42]。

2.8 其他 MAPK信號(hào)通路與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡、細(xì)胞骨架重構(gòu)等病理生理過程密切相關(guān)。痰濕壅盛型高血壓模型大鼠干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯通過降低MAPK信號(hào)通路活性逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[43]。有研究顯示，內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT)是心肌纖維化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[44]，EndMT是急性心肌梗死后心肌纖維化的重要病理環(huán)節(jié)，通心絡(luò)通過抑制EndMT進(jìn)程發(fā)揮抗心肌纖維化作用[45]。

3 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究起步較晚，先前治療心肌纖維化的方法主要為益氣溫陽和活血化痰[46]，現(xiàn)階段中醫(yī)藥對(duì)心肌纖維化的認(rèn)識(shí)逐漸深入，主要表現(xiàn)在病位、病機(jī)方面。相關(guān)臨床研究證實(shí)了中醫(yī)藥治療心肌纖維化的療效，通過實(shí)驗(yàn)研究從多個(gè)層面揭示了治療心肌纖維化的作用機(jī)制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多靶點(diǎn)調(diào)控的優(yōu)勢(shì)。然而現(xiàn)階段研究存在不足：一方面對(duì)心肌纖維化病機(jī)認(rèn)識(shí)不全面，治則治法尚不統(tǒng)一，且心肌纖維化病屬本虛標(biāo)實(shí)之候，病程較長(zhǎng)，中醫(yī)有“急則治其標(biāo)、緩則治其本”的原則，目前研究多偏重于標(biāo)實(shí)，缺乏對(duì)本虛的進(jìn)一步研究；另一方面臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，中醫(yī)藥治療心肌纖維化的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究多為基礎(chǔ)藥效學(xué)研究，缺乏對(duì)關(guān)鍵作用靶點(diǎn)的系統(tǒng)研究及關(guān)于治療心肌纖維化的關(guān)鍵組分藥物研究。今后對(duì)上述內(nèi)容可進(jìn)一步深入探討。