Asprosin與血管病變關系的研究進展

李 佳，張曉艷，范志宏

Asprosin是Romere等[1]在新生兒早衰癥(neonatal progeroid syndrome，NPS)研究中首次發現，是由FBN1編碼的原纖維蛋白前體C端裂解后形成的含有140個氨基酸的產物，主要由白色脂肪組織分泌，廣泛表達于心肌細胞、肝細胞、腎臟遠端小管細胞、胃底表面上皮細胞、睪丸間質細胞、大腦皮質神經元、唾液腺、胎盤中[2-4]。Asprosin通過禁食誘導肝臟葡萄糖產生，使血糖升高[1]；也通過血腦屏障激活食欲型神經元，從而促進食欲[5]。現綜述Asprosin通過提高左室射血分數、增強心肌細胞活力、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌纖維化發揮作用，且隨著血管病變進展其水平逐漸升高，可為血管病變的早期篩查、診斷和治療提供思路。

1 Asprosin與血管病變

1.1 Asprosin與大血管病變 Zhang等[6]將8周齡C57BL/6雄性心肌梗死小鼠隨機分為Asprosin組及對照組，Asprosin組將5 μg/mL的Asprosin預處理24 h的骨髓間充質干細胞注射到心肌梗死灶周圍組織中，對照組未經Asprosin處理；注射后28 d，經胸超聲心動圖測量小鼠左室射血分數，發現Asprosin組小鼠左室射血分數高于對照組；處死小鼠，取其心肌組織切片染色并通過Image-Pro Plus 6.0版量化纖維化水平，結果顯示Asprosin組小鼠心肌纖維化百分比低于對照組；取8周齡C57BL/6雄性非心肌梗死小鼠脛骨和股骨骨髓，分離培養間充質干細胞，將其分別置于含有Asprosin的H2O2培養基和空白對照組中24 h后，使用流式細胞儀分析兩個培養基中的凋亡細胞，發現含有Asprosin的H2O2培養基中凋亡的間充質干細胞百分比低于空白對照組。上述研究結果提示Asprosin可提高左室射血分數，降低心肌梗死小鼠心肌纖維化，抑制細胞凋亡。抑制間充質干細胞凋亡的機制可能是Asprosin激活細胞外調節蛋白激酶(ERK)1/2通路，上調抗氧化酶超氧化物歧化酶2，減少活性氧生成，從而減輕氧化應激對間充質干細胞損傷。

細胞培養顯示，將H9c2心肌細胞分別置于2.5 μg/mL和10 μg/mL的Asprosin培養基中預處理6 h，使用臺盼藍排斥實驗檢測缺氧條件下細胞活力，發現H9c2心肌細胞在缺氧環境中活力明顯增強，10 μg/mL Asprosin組細胞活力高于2.5 μg/mL Asprosin組；將H9c2心肌細胞先置于2.5 μg/mL Asprosin培養基中預處理24 h后，將其置于H2O2溶液中4 h，使用海馬XF24分析儀檢測細胞線粒體呼吸，發現H2O2溶液中線粒體呼吸受損的細胞經Asprosin處理后，細胞線粒體呼吸功能恢復并增強。提示Asprosin能增強心肌細胞活力并通過增強線粒體呼吸使心肌細胞免受缺氧損傷，Asprosin可能成為缺血性心臟病細胞治療的一個靶點[7]。

臨床研究顯示，不穩定型心絞痛病人行冠狀動脈造影24 h后血清Asprosin水平高于入院時，且Asprosin水平與Syntax評分(評估冠狀動脈病變的復雜程度)呈正相關[8]。Wen等[7]檢測了50例擴張型心肌病病人血清Asprosin，發現擴張型心肌病組血清Asprosin水平高于健康對照組；對這些擴張型心肌病病人進行了為期5年的不良心血管事件隨訪，根據病人體內Asprosin水平分為高水平組(Asprosin≥210 ng/mL)和低水平組(Asprosin<210 ng/mL)，結果顯示高水平組不良心血管事件發生更少。

上述研究顯示，外源性Asprosin可提高左室射血分數、增強細胞活力、抑制細胞凋亡、改善心肌纖維化，是血管病變的一個保護因子；內源性Asprosin隨著大血管病變進展呈增高趨勢。

1.2 Asprosin與微血管病變 臨床研究顯示，將105名志愿者分為糖耐量正常組(NGT組)、2型糖尿病組(T2DM組)、糖尿病腎病組(DKD組)，結果顯示，T2DM組和DKD組血清Asprosin水平高于NGT組，DKD組高于T2DM組；血清Asprosin水平與尿白蛋白/肌酐比(urine albumin-to-creatinine ratio，ACR)呈正相關，與腎小球濾過率(eGFR)呈負相關[9]。根據ACR將糖尿病腎病病人分為DN0組(ACR<30 mg/g)、DN1組(ACR 30～300 mg/g)和DN2組(ACR>300 mg/g)，結果顯示DN2組血清Asprosin高于DN0和DN1組，DN1組高于DN0組[10]。

Oruc等[11]分別檢測糖尿病視網膜病變合并白內障病人(DRP組)、2型糖尿病合并白內障病人(T2DM組)及健康對照組(CON組)血清Asprosin水平，發現DRP組血清Asprosin水平高于T2DM組和CON組，T2DM組高于CON組。

上述研究提示Asprosin與微血管病變密切相關，且隨著微血管病變進展而升高。其機制可能是由于Asprosin升高，直接作用于肝臟，并與肝臟中OLFR734受體結合，激活G蛋白-環磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶(PKA)通路，促進肝臟葡萄糖產生，血糖升高進一步促進胰島素抵抗，加重微血管的病理改變[1，12]。

2 其 他

有研究檢測了46例神經性厭食癥病人(厭食組)和47名健康人(健康組)血清Asprosin水平，結果顯示，厭食組血清Asprosin水平高于健康組；神經性厭食癥病人血清Asprosin水平與EDI2內感受意識亞量表得分(評估病人飲食障礙癥狀及人格特征)呈正相關，提示Asprosin在神經性厭食癥病人體內發揮著重要作用[13]。其機制可能是Asprosin穿過血腦屏障，與神經系統中OLFR734受體結合，通過G蛋白-cAMP-PKA通路直接激活位于下丘腦弓狀核內的食欲型AgRP+神經元，這種信號以γ-氨基丁酸神經元依賴方式抑制下游厭食型POMC+神經元，從而刺激食欲[5]。神經性厭食癥病人Asprosin增加可能是機體對能量平衡的補償，是身體的一種自我保護方式。

Kocaman等[14]收集了30例惡性間皮瘤(malignant mesothelioma，MM)病人和30例反應性間皮增生(RMH)病人，采用免疫組織化學染色法檢測兩組血清Asprosin，發現MM組Asprosin免疫反應性高于RMH組。有研究使用酶聯免疫吸附法檢測152例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人(OSAS組)和97名對照受試者(對照組)血清Asprosin水平，結果顯示，OSAS組血清Asprosin水平高于對照組；同時根據呼吸暫停低通氣指數(AHI)將OSAS組分為輕度組(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組(15次/h≤AHI<30次/h)和重度組(AHI≥30次/h)，重度組血清Asprosin水平高于輕度組和中度組，中度組高于輕度組[15]。提示Asprosin與MM、OSAS密切相關。

3 小 結

綜上所述，Asprosin可提高心肌細胞活力、抑制細胞凋亡、改善纖維化，并通過增強細胞線粒體呼吸保護心肌免受缺氧損傷。Asprosin與大血管病變、微血管病變、精神疾病、呼吸系統疾病、腫瘤等多種疾病密切相關，可能成為治療這些疾病的新靶點。