腦白質(zhì)高信號(hào)及腦微出血對(duì)急性缺血性腦卒中血管再通影響的研究進(jìn)展

趙士嬌，陳 貝，張從艷，丁俊麗

腦卒中是我國(guó)成年人致死和致殘的首位原因，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)。我國(guó)40～74歲的居民中，首次腦卒中標(biāo)化發(fā)病率平均每年增長(zhǎng)8.3%[1]。腦梗死是腦卒中的主要類型，占腦卒中總數(shù)的69.6%～70.8%[2]。循證醫(yī)學(xué)表明，急性缺血性腦卒中有效的治療方式是發(fā)病早期進(jìn)行血管再通，以挽救缺血半暗帶，恢復(fù)神經(jīng)功能，靜脈溶栓和血管內(nèi)治療是治療急性缺血性腦卒中的重要方式[3]，但癥狀性顱內(nèi)出血是血管再通治療的主要難點(diǎn)[4]。血管再通治療后24～36 h內(nèi)2.4%～10.0%的病人出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血[5]。急性缺血性腦卒中病人腦核磁成像常見腦白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血。隨著越來越多靜脈和血管內(nèi)再通療法的使用，腦白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血對(duì)腦出血風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局的影響受到重視，現(xiàn)將急性缺血性腦卒中病人腦白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血對(duì)再通治療預(yù)后的影響進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 腦白質(zhì)高信號(hào)

腦白質(zhì)高信號(hào)分布于腦室周圍、深部和皮層下白質(zhì)，MRI顯示為邊界模糊、雙側(cè)基本對(duì)稱的斑片狀、斑點(diǎn)狀或已發(fā)生融合的病變，T1序列為等信號(hào)或低信號(hào)，T2、FLAIR序列為高信號(hào)。臨床實(shí)踐中，應(yīng)用Schmidt等[6-7]研究提出的分級(jí)方法對(duì)腦白質(zhì)高信號(hào)病變進(jìn)行評(píng)分。腦白質(zhì)高信號(hào)是非特異性的，可能與感染、脫髓鞘、腫瘤和代謝紊亂等非血管病理相關(guān)，與高齡、癡呆和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)。病理生理機(jī)制包括血管損傷和內(nèi)皮功能障礙引起的小血管缺血、微循環(huán)障礙和血腦屏障破壞[8]。年齡增長(zhǎng)和高血壓是與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度關(guān)系密切的危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素包括糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥和吸煙[9]。腦白質(zhì)高信號(hào)是腦卒中、癡呆和死亡的危險(xiǎn)因素，腦白質(zhì)高信號(hào)受到越來越多關(guān)注[10]。隨著缺血性腦卒中再通療法的發(fā)展，腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和功能預(yù)后的影響備受關(guān)注。

1.1 腦白質(zhì)高信號(hào)病人靜脈溶栓與癥狀性顱內(nèi)出血 接受靜脈溶栓治療的病人腦白質(zhì)高信號(hào)在基線成像的存在、位置和總評(píng)分與癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與無腦白質(zhì)高信號(hào)病人相比，接受靜脈溶栓的腦白質(zhì)高信號(hào)病人發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[11]，Neumann-Haefelin等[12]研究顯示，深部腦白質(zhì)高信號(hào)較腦室周圍腦白質(zhì)高信號(hào)病人癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，且腦白質(zhì)高信號(hào)總負(fù)擔(dān)是癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。導(dǎo)致上述結(jié)果的可能機(jī)制為腦白質(zhì)高信號(hào)是由穿支小血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞引起的，微循環(huán)障礙可能導(dǎo)致小血管脆弱性增加及血管破裂[12]。腦白質(zhì)高信號(hào)與較高的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)基線評(píng)分相關(guān)，相關(guān)研究表明，出血風(fēng)險(xiǎn)隨著腦梗死面積增大及NIHSS評(píng)分增加而增高[13]。上述研究表明腦白質(zhì)高信號(hào)和癥狀性顱內(nèi)出血之間存在相關(guān)性，伴腦白質(zhì)高信號(hào)的缺血性腦卒中病人不是靜脈溶栓的禁忌證，腦白質(zhì)高信號(hào)病人可從靜脈溶栓治療中獲益[14]。

1.2 腦白質(zhì)高信號(hào)病人血管內(nèi)治療與癥狀性顱內(nèi)出血 相較于靜脈溶栓，關(guān)于伴腦白質(zhì)高信號(hào)病人血管內(nèi)治療后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。Shi等[15]研究顯示，深部白質(zhì)腦白質(zhì)高信號(hào)可獨(dú)立預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療后腦實(shí)質(zhì)出血，但未針對(duì)癥狀性顱內(nèi)出血進(jìn)行報(bào)道。另一項(xiàng)研究證實(shí)腦白質(zhì)高信號(hào)與癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)[9]。血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血的可能機(jī)制是再灌注損傷[15]。現(xiàn)有研究樣本量有限，因此腦白質(zhì)高信號(hào)是否增加血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步研究。

1.3 腦白質(zhì)高信號(hào)病人靜脈溶栓后的功能預(yù)后 伴腦白質(zhì)高信號(hào)的缺血性腦卒中病人接受靜脈溶栓后90 d功能結(jié)局明顯差于不伴腦白質(zhì)高信號(hào)的病人，分別對(duì)3 401例和5 498例病人進(jìn)行研究分析顯示，伴有和不伴有腦白質(zhì)高信號(hào)病人不良結(jié)局發(fā)生率分別為68%和64%，53%和47%[8，16]。Curtze等[17]研究顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)與不良預(yù)后之間存在聯(lián)系，中度或重度腦白質(zhì)高信號(hào)病人與無或輕度腦白質(zhì)高信號(hào)病人相比，90 d功能預(yù)后較差，表明腦白質(zhì)高信號(hào)負(fù)擔(dān)與不良預(yù)后相關(guān)。分析機(jī)制：①腦梗死急性期，腦白質(zhì)高信號(hào)與血小板活化過度和高凝狀態(tài)有關(guān)，導(dǎo)致半暗帶存活率降低，靜息血流減少高達(dá)30%，引起大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損[18]。②Henninger等[19]研究顯示，重度腦白質(zhì)高信號(hào)病人軟腦膜側(cè)支循環(huán)較差，加速急性缺血性腦卒中后腦組織壞死過程。③皮層神經(jīng)元死亡和腦白質(zhì)關(guān)聯(lián)導(dǎo)致大腦可塑性降低，在康復(fù)過程中學(xué)習(xí)障礙可能影響腦卒中病人康復(fù)[20]。④腦白質(zhì)高信號(hào)導(dǎo)致認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙和抑郁癥，這些因素可能干擾康復(fù)計(jì)劃的實(shí)施，進(jìn)一步影響腦卒中病人康復(fù)[8]。⑤腦白質(zhì)高信號(hào)與高齡有關(guān)，因此腦白質(zhì)高信號(hào)病人可能有多種合并癥，影響預(yù)后[21]。⑥伴腦白質(zhì)高信號(hào)的病人發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，出血并發(fā)癥和早期死亡可能是腦卒中后3個(gè)月預(yù)后不良的可能原因。另有研究表明，伴腦白質(zhì)高信號(hào)的病人即使未接受靜脈溶栓治療仍與缺血性腦卒中后不良結(jié)局相關(guān)[19]。相關(guān)研究表明，伴腦白質(zhì)高信號(hào)并接受靜脈溶栓的病人90 d預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組[16]。

總之，急性缺血性中風(fēng)病人影像學(xué)存在重度腦白質(zhì)高信號(hào)提示癥狀性顱內(nèi)出血和神經(jīng)功能惡化。重度腦白質(zhì)高信號(hào)病人靜脈溶栓獲益超過了功能惡化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，不應(yīng)將腦白質(zhì)高信號(hào)作為靜脈溶栓的禁忌證。

1.4 腦白質(zhì)高信號(hào)病人血管內(nèi)治療后的功能預(yù)后 相關(guān)研究顯示，接受血管內(nèi)治療的病人腦白質(zhì)高信號(hào)是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9，22]，上述結(jié)果與相關(guān)研究[23]結(jié)果一致。腦白質(zhì)高信號(hào)與功能不良風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，大血管閉塞的伴腦白質(zhì)高信號(hào)病人可從血管內(nèi)治療獲益，現(xiàn)有研究不能排除將腦白質(zhì)高信號(hào)病人給予血管內(nèi)治療。有研究顯示，與單純藥物治療比較，所有年齡組病人均從血管內(nèi)治療中獲益[3]。

2 腦微出血

腦微出血是腦小血管病的出血性影像標(biāo)志物，病理機(jī)制為血管周圍少量含鐵血黃素沉積引起腦實(shí)質(zhì)損傷，影像學(xué)表現(xiàn)為T2＊梯度回波序列和其他對(duì)磁化效應(yīng)敏感的序列顯示直徑2～10 mm小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、信號(hào)缺失灶。腦微出血根據(jù)位置分為大葉(皮層和皮層下半球)或深層(丘腦、內(nèi)囊等)。有研究表明，腦微出血與腦出血具有相同的危險(xiǎn)因素，如深部和混合位置腦微出血與高血壓相關(guān)，皮層微出血與腦淀粉樣變相關(guān)[24]。腦微出血是一種易出血的血管病變標(biāo)志[25]。腦微出血發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)而增加。有研究顯示，45～50歲年齡段患病率為6.5%，80歲以上年齡段患病率上升到35.7%[26]。腦微出血與血管再通治療后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)。

2.1 腦微出血對(duì)急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓結(jié)局的影響 治療前MRI腦微出血的存在和負(fù)擔(dān)與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生相關(guān)。Charidimou等[27]根據(jù)ECASS研究[28]將靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化部位分為梗死內(nèi)實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hematoma within the ischemic area，iPH)和遠(yuǎn)隔部位實(shí)質(zhì)出血(remote parenchymal intracerebral hemorrhage，rPH)[29]。溶栓前磁共振成像中腦微出血與rPH有較高的相關(guān)性，校正比值比(OR)為3.04(P<0.001)，iPH為1.50(P<0.05)，癥狀性顱內(nèi)出血為1.42(P>0.05)。分析位置，腦葉微出血負(fù)擔(dān)與rPH相關(guān)，深部腦微出血負(fù)擔(dān)與iPH和rPH均相關(guān)。Charidimou等[27]研究顯示，腦微出血數(shù)量≥5個(gè)與功能預(yù)后不良相關(guān)(即3～6個(gè)月時(shí)改良Rankin評(píng)分>2分)。腦微出血增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)可能是病人不良預(yù)后的原因。一項(xiàng)Meta分析顯示，伴有腦微出血病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為7.4%，不伴有腦微出血病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為3.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)[30]。

因此，不應(yīng)將腦微出血作為靜脈溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步對(duì)腦微出血病人進(jìn)行分層并應(yīng)用于溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)，從而較好地指導(dǎo)急性腦梗死個(gè)體化治療。

2.2 腦微出血對(duì)急性缺血性腦卒中病人血管內(nèi)治療結(jié)局的影響 關(guān)于腦微出血對(duì)大血管閉塞缺血性腦卒中病人血管內(nèi)治療后顱內(nèi)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值研究較少。Gratz等[31]研究顯示，150例接受血管內(nèi)治療的病人和68例接受靜脈溶栓與血管內(nèi)治療的病人，治療前腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血之間無關(guān)。一項(xiàng)研究顯示，132例接受血管內(nèi)治療的病人和74例接受靜脈溶栓與血管內(nèi)治療的病人未發(fā)現(xiàn)腦微出血與治療后顱內(nèi)出血或不良預(yù)后之間的聯(lián)系[32]。Shi等[33]研究顯示，無論是否有靜脈溶栓預(yù)處理接受血管內(nèi)治療的急性大血管閉塞性中風(fēng)病人，治療前和治療后48 h磁共振成像顯示，新的腦微出血出現(xiàn)率為21.9%；治療前腦微出血總負(fù)擔(dān)是導(dǎo)致新腦微出血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的唯一預(yù)測(cè)因子，新出現(xiàn)的腦微出血與血管內(nèi)治療之間無顯著相關(guān)性，與治療后癥狀性顱內(nèi)出血或功能結(jié)局無相關(guān)性。接受血管內(nèi)治療的中風(fēng)病人腦微出血和血管內(nèi)治療后顱內(nèi)出血或不良預(yù)后之間無明確的聯(lián)系。

3 小 結(jié)

綜上所述，腦白質(zhì)病變或微出血病人可從血管再通治療中獲益，不應(yīng)作為血管再通治療的禁忌證，需認(rèn)識(shí)到腦小血管病可能對(duì)血管再通治療結(jié)局產(chǎn)生影響，進(jìn)一步探討腦小血管病的發(fā)病機(jī)制可為急性缺血性腦卒中的治療、預(yù)后評(píng)估提供更多的指導(dǎo)。