核因子E2相關因子2在腦缺血再灌注損傷中的研究進展

韓玉迪， 白 波， 王美琴， 朱 帆綜述， 李東芳審校

缺血性卒中是全球致死和殘疾的主要疾病之一，發病率逐年上升，嚴重危害人類健康，在時間窗內實現血管再通及組織再灌注是治療重點，有效的治療方法包括靜脈溶栓、機械取栓等[1]，然而再灌注后發生腦缺血/再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)可導致患者產生更為嚴重的神經損傷和功能缺損。在CIRI發生過程中，活性氧大量產生且清除不足，氧化和抗氧化作用失衡造成細胞、組織氧化損傷，氧化應激是CIRI的關鍵環節。核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是調控內源性抗氧化應激的重要轉錄因子，研究表明其介導的信號通路可通過抗氧化應激、抗炎、調節線粒體分裂和細胞凋亡、保護血腦屏障等多個途徑減輕腦缺血再灌注損傷，可作為治療缺血性卒中的新策略。現將Nrf2基本結構、調控機制及其在腦缺血再灌注損傷中作用的研究進展整理如下。

1 Nrf2的基本結構

Nrf2是具有高度保守的堿性亮氨酸結構bZip的對氧化應激敏感的轉錄因子，包含7個功能結構域(Neh1-Neh7)來調節其轉錄活性和穩定性。Neh1含有bZip序列，可與核內的小Maf蛋白形成異二聚體，使Nrf2能識別并結合抗氧化反應原件(antioxident response element,ARE)以啟動目的基因的表達,Neh1還可以與E2泛素結合酶相互作用以調節Nrf2的穩定性。Neh2含有DLG和ETGE兩個結合位點，可與Kelch樣環氧化氯丙烷相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)區域結合，促進Nrf2降解，負性調控Nrf2 的轉錄活性。Neh3位于Nrf2的C端，與細胞轉錄活性密切相關。Neh4和Neh5通過與轉錄共激活因子結合，在促進Nrf2轉錄中發揮協同作用，并且還通過與核輔因子RAC3/AIB1/SRC-3結合，增加Nrf2-ARE基因表達[2]。……