高脂血癥性急性胰腺炎的研究進(jìn)展

金子鴻，張國(guó)強(qiáng)

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 急診科，北京 100029）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由多種病因?qū)е乱认僮陨斫M織消化所致的胰腺水腫、出血以及壞死等炎性損傷，伴或不伴其它器官功能損害的疾病。AP 是一種潛在威脅生命的胰腺急性炎癥性疾病，發(fā)病率高，重癥病死率可高達(dá)30%以上[1]，因此盡早確定其病因?qū)τ谶@一潛在致命疾病的治療至關(guān)重要。AP 最常見(jiàn)的病因是膽石病和酒精，隨著人們生活水平提高、生活方式以及飲食習(xí)慣的改變，高脂血癥引起的AP 發(fā)病率越來(lái)越高。高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）是指由嚴(yán)重的高甘油三酯（high triglyceride，HTG）血癥引起的急性胰腺炎，所以又稱高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）。HTG-AP 發(fā)病原因尚不明確，可能與原發(fā)性 （遺傳性，如Fredrickson 分類Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型）或者繼發(fā)性（包括肥胖、糖尿病、妊娠、飲酒、甲狀腺功能減退、終末期腎病、藥物等）脂蛋白代謝紊亂有關(guān)，有待進(jìn)一步研究探討。

1 流行病學(xué)

近年來(lái)HLAP 的發(fā)病率越來(lái)越高，HTG 已超越酒精成為引起AP 的第2 大病因，且每年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。有研究發(fā)現(xiàn)HLAP 的發(fā)病率上升至14%，已經(jīng)超越酒精性引起的AP，并且HLAP 復(fù)發(fā)率明顯高于其他原因引起的AP[2]。與無(wú)HTG 或輕度HTG 的患者相比，中度或重度HTG 的患者明顯更年輕，男性明顯更多，且常伴有糖尿病、脂肪肝、血脂紊亂等[3]。HLAP 的發(fā)病還可能與民族、地域相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證明[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 游離脂肪酸

胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)富含脂肪酶，脂肪酶主要作用是水解甘油三酯，繼而分解為游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）和甘油。大量的FFAs 在未結(jié)合的情況下其本身具有細(xì)胞毒性，易對(duì)胰腺腺泡和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用，引起FFAs 誘導(dǎo)的血管損傷導(dǎo)致胰腺局部缺血以及胰腺組織酸堿環(huán)境失衡致酸性環(huán)境形成，進(jìn)一步增加了FFAs 的細(xì)胞毒性并且激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，從而引起胰腺自身消化和組織不可逆性的損傷，產(chǎn)生胰腺急性的炎癥反應(yīng)[5]，導(dǎo)致HLAP 的發(fā)生。因此，F(xiàn)FAs 被普遍認(rèn)為是HLAP 發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。

2.2 炎性反應(yīng)

當(dāng)炎性因子被激活后機(jī)體可產(chǎn)生瀑布式的聯(lián)級(jí)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)快速發(fā)展，甚至可引起機(jī)體的多臟器損害。炎性細(xì)胞因子在HLAP 的早期起主要作用。FFA 引起胰腺損傷后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加重胰腺自身?yè)p傷和微循環(huán)障礙，使機(jī)體的促炎因子腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素6（IL-6）等增加，抗炎因子白介素10（IL-10）、一氧化氮（NO）等減少，從而兩者之間失去平衡作用，加重胰腺組織損傷[6]。

2.3 微循環(huán)障

HLAP 患者TG 升高時(shí)紅細(xì)胞聚集性增加，血黏度增加，血流速度減慢，引起組織缺血、缺氧，同時(shí)影響胰腺血管內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，在乙醇、胰管阻塞等急性應(yīng)激因素的共同作用下，胰腺微循環(huán)的損害進(jìn)一步加重。HTG 使患者發(fā)生微血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)增加，炎癥介質(zhì)被釋放導(dǎo)致組織損傷，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙[7]。因此胰腺微循環(huán)障礙在HLAP 發(fā)病機(jī)制中有重要地位。

2.4 鈣超載

鈣離子內(nèi)流對(duì)于腺泡細(xì)胞的病理和生理反應(yīng)都是必需的。FFAs、膽囊收縮素等可導(dǎo)致胞質(zhì)鈣離子水平升高，持續(xù)的高鈣離子細(xì)胞質(zhì)水平會(huì)誘導(dǎo)線粒體鈣離子超載、膜過(guò)氧化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡[8]。因此，胞質(zhì)鈣離子超負(fù)荷可能是HTG-AP 發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一。

3 HLAP 診斷

根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2019，沈陽(yáng)）》[9]符合AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有靜脈乳糜血或血清甘油三酯（triglyceride，TG）>11.3mmol/L，即診斷為HLAP。當(dāng)TG 為5.65～11.3mmol/L，如靜脈靜脈乳糜血時(shí)，同時(shí)可排除其他原因?qū)е碌腁P 并符合AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為HLAP[10]。而當(dāng)TG 為1.7～5.65mmol/L 時(shí)，可能與AP 的發(fā)病存在著一定的關(guān)聯(lián)。因此，當(dāng)患者TG 水平較正常增加時(shí)，如果能排除其他原因引起的AP 時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡可能的考慮為HLAP。有研究發(fā)現(xiàn)，HLAP 患者的Ranson 評(píng)分伴隨著TG 水平的升高而增加，由此可見(jiàn)HTG 可以加重AP。并且，HLAP 患者的血糖升高、 多器官功能障礙發(fā)生率均普遍高于其他AP 患 者[11]。

4 臨床治療

與其他原因?qū)е碌募毙砸认傺谆颊咭粯樱坏┌l(fā)現(xiàn)急性胰腺炎，首先應(yīng)立即開(kāi)始保守治療，包括積極的補(bǔ)液、禁食、抑制胃酸分泌、抑制胰液分泌和疼痛控制。在患者禁食期間，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療中，脂肪乳劑提供的能量不超過(guò)總能量的70%時(shí)，不會(huì)加重病情，因此在HLAP 患者可以適當(dāng)使用脂肪乳劑提供能量。治療的目的是將甘油三酯濃度維持在盡可能低的水平。到目前為止，在HLAP 的管理中已經(jīng)提出了多種治療方式，其中口服降脂藥物、胰島素、肝素、血液凈化和中醫(yī)中藥是最常討論的。

4.1 降脂藥物

口服降脂藥物雖不能達(dá)到快速降低高甘油三酯水平，但是口服降脂藥物應(yīng)在患者耐受時(shí)就開(kāi)始服用，作為HLAP 的輔助治療，以達(dá)到長(zhǎng)期控制TG 水平的目的。目前常用的降脂藥物包括他汀類、貝特類、煙酸等。在所有降血脂藥物中，貝特類在降低甘油三酯水平和提高高密度脂蛋白水平方面效果不錯(cuò)，被推薦作為一線首選治療藥物，并以煙酸作為輔助治療。

4.1.1 貝特類

貝特類在降脂方面有幾種不同的作用機(jī)制，包括增加脂蛋白脂肪酶的活性、增加低密度脂蛋白分解代謝速率和減少極低密度脂蛋白的合成，從而減少肝臟中TG 合成、刺激膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)等，從而達(dá)到降低TG 水平的作用。貝特類（吉非羅齊、非諾貝特、氯貝特）降低甘油三酯效果已在許多研究中得到證實(shí)，貝特治療降低了大約36%的甘油三酯水平。低密度脂蛋白膽固醇水平下降約8%，高密度脂蛋白膽固醇水平上升約10%[12]。

4.1.2 煙酸

大劑量煙酸治療在降低TG 水平方面也是有效的，通過(guò)減少肝臟合成極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白發(fā)揮作用。煙酸可將TG 水平降低10%～30%，單獨(dú)或與其他降脂藥物聯(lián)用可以降低心血管事件的發(fā)生率。但高劑量治療過(guò)程中常出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括潮紅、瘙癢、胃腸紊亂、高血糖、視力模糊、肌病以及肝酶升高。此外，它還與血糖水平升高和糖尿病惡化有關(guān)，糖尿病患者需謹(jǐn)慎使用。

4.1.3 ω-3 脂肪酸

ω-3 脂肪酸包括超長(zhǎng)鏈二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸以及短鏈α-亞麻酸。ω-3 脂肪酸是有效的降脂藥物，具有良好的安全性，它們的耐受性很好，沒(méi)有任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。當(dāng)TG 水平較高時(shí)，ω-3 脂肪酸一周內(nèi)可使TG水平降低67%[13]。通常用于抑制妊娠期間的高甘油三酯血癥，可有效降低接受他汀類藥物治療的高甘油三酯血癥患者的甘油三酯和其他脂質(zhì)水平[14]。

4.1.4 他汀類

他汀類藥物主要降低低密度脂蛋白、膽固醇水平和血漿中脂蛋白殘留物濃度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類可以時(shí)TG 水平降低約10%～15%[15]。但他汀類藥物在使用中可能產(chǎn)生副作用，比如肌痛等，因此仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)行多中心樣本研究進(jìn)一步明確。

4.2 胰島素

胰島素是成功降低HTG 患者血清甘油三酯水平的方法之一。胰島素通過(guò)激活脂蛋白脂肪酶，從而降低TG 水平，促進(jìn)乳糜微管的降解，并可能通過(guò)上調(diào)單核細(xì)胞上人類白細(xì)胞抗原蛋白的表達(dá)和減少細(xì)胞凋亡來(lái)改善免疫功能[16]。胰島素對(duì)糖尿病患者和非糖尿病患者的治療均有效，但是對(duì)于非糖尿病患者，可能需要輸注5%的葡萄糖注射液來(lái)預(yù)防低血糖[11]。對(duì)于病情較重的胰腺炎，應(yīng)持續(xù)靜脈滴注，可給予胰島素0.1～0.3U/kg/h，調(diào)整以達(dá)到理想的血糖水平[17]。

4.3 肝素

肝素的主要藥理用途是抗凝，但肝素在激活脂蛋白脂肪酶中的作用也是眾所周知的。肝素通過(guò)刺激內(nèi)皮脂蛋白脂肪酶釋放，進(jìn)而降低TG 水平。盡管肝素成功地降低了血清TG 水平，但對(duì)肝素治療HTG 的療效仍有不同的看法。在靜脈注射和長(zhǎng)期使用肝素會(huì)增加肝臟對(duì)于脂蛋白脂肪酶的降解，從而使脂蛋白脂肪酶缺乏，并導(dǎo)致循環(huán)乳糜微粒的積累，使TG 再次升高。介于肝素療法的局限性，有研究表明肝素聯(lián)合胰島素療法可以被認(rèn)為是降低血清TG 水平的一種安全、有效的治療方式，也被經(jīng)驗(yàn)性地用于早期HTGP 的一線降脂治療[18]。

4.4 血液凈化

4.4.1 血漿置換

血漿置換（plasmapheresis，PE）作用于HLAP 的機(jī)制是清除血漿中的甘油三酯、活化酶、炎癥介質(zhì)，補(bǔ)充健康獻(xiàn)血者的脂蛋白脂酶和載脂蛋白，阻止胰腺的炎癥和損傷進(jìn)一步加重。Betteridge 等[19]首次發(fā)現(xiàn)PE 應(yīng)用于嚴(yán)重高甘油三酯血癥，并且可以使AP 患者的臨床癥狀顯著改善。PE 治療成功的一個(gè)重要因素是干預(yù)時(shí)機(jī)，通常建議在入院24h內(nèi)使用PE 進(jìn)行干預(yù)，以阻止胰腺組織進(jìn)一步的炎癥和損傷，以達(dá)到TG<500mg/dL 作為治療的目標(biāo)，改善患者的預(yù)后[20]。雖然PE 能有效降低HLAP 急性期的TG 濃度，并可減輕腹痛，但PE 并不能降低AP 的發(fā)病率或死亡率。另外，PE 在顯著快速降低血清TG 水平的同時(shí)也存在不良反應(yīng)如過(guò)敏、感染、出血、血管損傷和血栓形成，不過(guò)不良反應(yīng)發(fā)生率很低（5.7%）[21]。因此血漿置換對(duì)于HLAP 是一種安全和非常有效的治療方法。

4.4.2 血液濾過(guò)

血液濾過(guò)是治療重癥AP 的常用方法，并且在降低血清甘油三酯水平方面是非常有效的，治療1～2 次后，血清甘油三酯水平下降60～80%以上。開(kāi)始分離的時(shí)機(jī)需要根據(jù)復(fù)蘇效果和臨床狀況進(jìn)行個(gè)體化決定，在24h 內(nèi)至癥狀出現(xiàn)后96h 內(nèi)可能是最佳時(shí)機(jī)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，血液濾過(guò)聯(lián)合血液吸附在HTG-AP 中的作用，包括血液濾過(guò)在重癥AP 患者中的作用，33%的重癥AP 患者血清TG、IL-10 和APACHE II 評(píng)分顯著降低，無(wú)死亡病例[23]。

4.5 中醫(yī)中藥

很多研究證實(shí)，中醫(yī)藥是治療HTG-AP 的有效方法之一。Lu 等人研究表明中藥（皮硝）全腹持續(xù)性外敷具有減輕炎癥反應(yīng)、可以有效地清除腸道中的有害物質(zhì)，恢復(fù)胃腸道功能、預(yù)防腸源性感染、減輕組織水腫，促進(jìn)胰腺假性囊腫吸收等作用[24]。口服中藥對(duì)HTG-AP 也具有化痰清濁、減少膽固醇吸收，有效降低血清總膽固醇和甘油三酯水平、抑制白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子的產(chǎn)生、抑制炎癥因子的產(chǎn)生，改善血管通透性，從而改善微循環(huán)系統(tǒng)。

綜上所述，HLAP 是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，臨床上通常綜合多種治療方法從而最大限度地改善患者預(yù)后。