骨痹通方治療骨關節炎研究進展

周 麗，羅 靜，陶慶文★

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中醫風濕科；3.中日友好醫院 免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種退行性疾病，以關節軟骨侵蝕、骨贅行成、軟骨下硬化，以及滑膜增生、肥厚等為主要病理變化[1]。OA 好發于中老年人群。據統計，全球60 歲以上老年人中，約9.6%的男性和18%的女性患有OA[2]。OA 嚴重影響患者健康和生活質量，已成為危害全球的公共健康問題[3]。OA 屬于中醫“骨痹”的范疇，腎虛血瘀是其基本病機?，F代醫家普遍以“補腎祛瘀”立法治療OA，如國醫大師周仲瑛教授、 首都國醫名師閻小萍教授等[4，5]。骨痹通方是閻小萍教授根據多年臨床經驗創立的治療OA的經驗方，方中君藥骨碎補具有補腎陽、壯筋骨的作用；補骨脂、淫羊藿、杜仲、狗脊為臣藥，能加強溫腎陽、壯筋骨的作用；青風藤散風寒濕、舒筋活血，雞血藤補血活血、舒筋通絡，為佐助藥；土貝母苦寒開泄、化痰散結，又能制諸藥溫熱太過，為佐制藥。全方標本兼治，共奏溫補腎陽，化瘀通絡的功效，多年來應用于臨床，療效顯著。本文總結骨痹通方干預OA 的臨床與實驗研究進展，以期為骨痹通方的臨床應用及未來相關研究提供參考。

1 骨痹通方干預OA 的研究進展

1.1 骨痹通方干預OA 的臨床研究進展

2 個隨機對照試驗[6,7]（randomized controlled trial，RCT）評價了骨痹通方干預OA 的療效與安全性。目前尚缺乏骨痹通方干預OA 的病例對照研究和長期隨訪的隊列研究。

陶慶文等[6]納入120 例膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）患者，評價骨痹通方治療KOA 的療效和安全性，干預8 周后發現：①相較于治療前，骨痹通方（治療組）與鹽酸氨基葡萄糖（對照組）都能有效緩解KOA 患者的關節疼痛僵硬癥狀，并能改善關節功能障礙，差異具有統計學意義（P<0.05）；②治療組在改善西安大略和麥克馬斯特大學（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）OA 指數上優于對照組（P<0.05）；③治療組和對照組在雙氯芬酸鈉的使用率方面，無統計學差異（P>0.05）；④2 組不良反應發生率無統計學差異（P>0.05）。馬驍等[7]比較了骨痹通方（治療組）與鹽酸氨基葡萄糖（對照組）治療KOA的療效和安全性，納入122 例KOA 患者，干預4 周發現：①治療組治療后的KOA 中醫證候量化標準積分和WOMAC 指數均較治療前明顯降低（P<0.01）；②治療組WOMAC指數改善情況與相同證型的對照組相當；③治療組中醫證候量化標準積分改善情況優于相同證型對照組，尤其體現在關節疼痛、畏寒喜暖、關節酸軟乏力、頭暈耳鳴方面（P<0.01）；④治療組在改善上下樓疼痛、站立難度等方面優于對照組（P<0.01）；⑤治療組對乙酰氨基酚使用率明顯少于對照組（P<0.01）；⑥2 組不良反應發生率無統計學差異（P>0.05）。概而言之，骨痹通方治療OA 安全有效。

1.2 骨痹通方干預OA 的實驗研究進展

OA 曾被定義為一種退行性關節病，隨著研究深入，人們已經認識到炎癥在本病的發生、發展過程中具有重要的促進作用。OA 以軟骨細胞變性、凋亡為病理特點，炎癥在促進上述病變過程中發揮著重要作用。軟骨細胞外基質是軟骨細胞存活的重要環境，為軟骨細胞存活提供必要的微環境，OA 患者軟骨細胞外基質降解、破壞明顯。

一項動物實驗[8]觀察骨痹通方對KOA 模型大鼠大體及軟骨組織形態學的影響，發現：①相較于鹽酸氨基葡萄糖組，骨痹通方各劑量組可明顯改善大鼠關節軟骨表面的色澤及光滑度； ②膝關節軟骨HE 染色顯示骨痹通方高、中劑量組軟骨表層更光滑、裂隙變淺，軟骨細胞排列相對整齊、調亡數目減少、軟骨細胞無明顯簇集及局限性增多，基質染色相對均勻，明顯優于鹽酸氨基葡萄糖組；③骨痹通方各劑量組及鹽酸氨基葡萄糖組Mankin’s 評分與模型組比較均顯著降低（P<0.05），骨痹通方高、中劑量組與骨痹通方低劑量組及鹽酸氨基葡萄糖組比較Mankin’s 評分均顯著降低（P<0.05）。杜夢夢等[9]探索了骨痹通方對KOA大鼠模型關節軟骨中基質金屬蛋白酶-3 （matrix metalloproteinase-3，MMP-3）、 Ⅱ型膠原酶 （typeⅡcollagenase，COL-Ⅱ）的影響，發現骨痹通方組與模型組、鹽酸氨基葡萄糖對照組相比能夠顯著抑制Wnt5a、β-catenin、MMP-3的基因及蛋白表達 （P<0.05），減少COL-Ⅱ的降解 （P<0.05），推測骨痹通方可通過抑制Wnt5a、β-catenin，減少其下游MMP-3 的表達，抑制COL-Ⅱ降解，從而起到減輕軟骨細胞外基質降解的作用。呂素飛等[10]深入探討骨痹通方通過Wnt/β-catenin 通路抑制軟骨細胞凋亡的作用機制，發現： ①骨痹通方各劑量組能夠下調Wnt5a、β-catenin 基因表達，且骨痹通方低劑量組與模型組比較差異有統計學意義（P<0.05）；②骨痹通方各劑量組Wnt5a、β-catenin 的蛋白表達量與模型組比較均有下調趨勢，差異無統計學意義 （P＞0.05），推測骨痹通方可能通過抑制Wnt5a、βcatenin 的表達，延緩軟骨細胞凋亡。根據現有研究，骨痹通方可以通過調控Wnt5a/β-catenin 通路，抑制炎癥，減少軟骨細胞凋亡和細胞外基質降解，發揮改善OA 的作用。

2 骨痹通方方中君藥干預OA 的研究進展

2.1 骨痹通方方中君藥干預OA 的臨床研究進展

骨碎補總黃酮是骨痹通方方中君藥骨碎補的主要有效成分，以其為主要成分的上市中成藥強骨膠囊一直是OA 治療的臨床常用中成藥。一項RCT[11]觀察骨碎補總黃酮聯合硫酸氨基葡萄糖對KOA 患者癥狀、 骨代謝指標和炎癥因子水平的影響，納入110 例KOA 患者，隨機分成對照組（硫酸氨基葡萄糖）和治療組（骨碎補總黃酮聯合硫酸氨基葡萄糖），干預12 周后發現：①治療組的Lequesne 評分、VAS 評分、 腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β）等較對照組改善更為明顯（P<0.05）；②治療組有效率顯著高于對照組（P<0.05）；③2 組的藥物不良反應，差異無統計學意義（P＞0.05），提示骨碎補總黃酮聯合硫酸氨基葡萄糖治療KOA 具有較好的臨床效果。阮競峰等[12]納入90 例KOA患者，隨機分成口服強骨膠囊組、腹針治療組、強骨膠囊聯合腹針組，干預6 個月發現：①強骨膠囊組疼痛緩解程度優于腹針治療組（P<0.05），強骨膠囊聯合腹針治療組疼痛緩解程度優于強骨膠囊組（P<0.01）；②強骨膠囊組的臨床療效優于腹針治療組（P<0.05），強骨膠囊聯合腹針治療組的臨床療效優于強骨膠囊組（P<0.01），提示強骨膠囊聯合腹針治療KOA 療效優于單用強骨膠囊和腹針治療。另有2 個臨床研究[13，14]發現，強骨膠囊能有效改善OA 患者的關節功能。概而言之，強骨膠囊能有效改善OA 患者關節功能和活動度，安全性良好。

2.2 骨痹通方方中君藥干預OA 的實驗研究進展

一項動物實驗[15]探索了骨碎補總黃酮對兔KOA 模型中低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）表達的影響，發現其能抑制關節滑膜和軟骨細胞中HIF-1α 和VEGF 的表達，抑制滑膜細胞增殖和血管翳形成。另一項動物實驗[16]考察柚皮苷對OA 軟骨破壞的保護作用，發現：①與模型組相比，柚皮苷組的OARSI 評分顯著降低（P<0.05）；②柚皮苷組的磷酸化NF-κB 抑制蛋白（phosphonated inhibitor of nuclear factor kappaB）和NLRP3蛋白表達水平顯著低于模型組（P<0.05），提示柚皮苷可通過降低炎癥和基質降解酶水平，以延緩OA 進展。另有2項動物實驗[17，18]發現骨碎補可能通過降低炎癥介質和細胞凋亡因子水平來改善軟骨組織微環境，延緩軟骨細胞凋亡。此外，彭侃等[16]考察柚皮苷對OA 軟骨破壞的保護作用，發現：①與IL-1β 組相比，IL-1β+柚皮苷組的SW1353細胞中NF-κB、半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）、白細胞介素-6、基質金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13）和聚蛋白聚糖酶-5 （a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I motifs-5） 的表達水平均顯著降低，而白細胞介素-10 顯著升高（P<0.05）；②與IL-1β 組相比，IL-1β+柚皮苷組的細胞凋亡率顯著降低 （P<0.05），③柚皮苷對OA 的治療作用部分依賴于對NF-κB 和NLRP3信號通路的抑制，提示柚皮苷可在體外抑制OA 的進展。

3 討論與展望

骨痹通方以補腎活血立法，具有溫補腎陽、活血化瘀、通絡止痛的功效?，F有臨床研究顯示該方治療OA 安全有效，能改善患者的WOMAC 指數、中醫證候量化標準積分、關節疼痛和酸軟乏力等癥狀；基礎研究發現該方可能通過調節Wnt/β-catenin 通路抑制炎癥，減輕軟骨細胞凋亡和細胞外基質降解，延緩OA 的進展。方中君藥骨碎補具有補腎強骨的作用，臨床研究發現其能有效改善OA 患者關節功能和活動度，安全性良好；基礎研究發現其可能通過抑制HIF-1α、VEGF 及TNF-α 等因子的表達，抑制軟骨細胞外基質降解，起到保護軟骨的作用。

正常情況下，關節軟骨的功能依賴于軟骨細胞的內穩態機制，而軟骨細胞的存活很大程度上依賴于細胞外基質，當基質中蛋白聚糖和膠原遭到破壞時，會導致軟骨細胞凋亡，因此軟骨細胞的凋亡和基質的降解可能形成惡性循環[19]。研究發現，軟骨細胞與基質及軟骨下骨在維持關節完整性和生理功能方面都發揮著重要作用，軟骨細胞失活是OA 發生、進展的重要標志，因此防止和減少軟骨細胞凋亡一直是延緩軟骨變性，防治OA 的研究重點[20，21]。近年來，自噬作為細胞的一種自我保護機制，因其能減少與衰老相關的細胞凋亡等[22，23]，在OA 研究中備受關注。自噬水平升高雖在一定程度上可以延緩軟骨細胞凋亡，但正常人體細胞自噬水平隨著年齡增長而呈下降趨勢[24～26]。年齡越大，軟骨細胞自噬水平越低，OA 患病風險越高或病情越重，提示軟骨細胞自噬水平下降與OA 發病相關。

基于衰老、腎虛及軟骨細胞自噬三者間的關系，可以推測軟骨細胞自噬水平下降可能是腎虛的生物學基礎。因此，補腎治療OA 有效具有一定的中醫理論基礎，且其現代生物學基礎可能與調節軟骨細胞自噬水平有關。中醫認為，痹證乃風、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，閉阻經絡而導致氣血運行不暢的病證，故OA 存在瘀血證候，而活血化瘀有助于改善OA 癥狀和病情。綜上可知，骨痹通方以補腎活血立法治療OA 具有一定的理論依據，未來可從軟骨細胞自噬角度探索其改善OA 的作用機制。

目前，骨痹通方干預OA 的研究存在的一些問題：（1）臨床研究現有的RCT 數量少且樣本量小，干預時間短，國際公認的結局評價指標較少，缺乏長期隨訪的觀察數據。未來可開展大樣本高質量的隨機對照試驗或長期隨訪的隊列研究，選擇國際公認且客觀性強的結局評價指標以更好地評價骨痹通方干預OA 的療效和安全性；（2） 基礎研究現涉及信號通路較少，骨痹通方改善OA 的作用機制更多停留在抗炎減少軟骨細胞凋亡和減輕軟骨細胞外基質降解角度，未來可針對OA 其他可能的發病機制如軟骨細胞自噬、軟骨細胞代謝等方面開展深入研究，以更好地詮釋骨痹通方改善OA 的作用機制。