日光性角化病研究進展

何 麗 武小青 李江斌 魏露露 申煥君 林雪霏 朱 威

首都醫科大學宣武醫院皮膚性病科，北京，100053

日光性角化病，又稱光線性角化病或老年性角化病，1826年由Dubreuilh提出[1]。日光性角化病是由表皮不同程度發育不良的角化細胞增殖形成的，即上皮內角化細胞異常增生，它們有潛在轉化為非黑素瘤皮膚癌的可能。本文將對日光性角化病的流行病學、發病機制、臨床和組織學特征、診斷及治療進行綜述。

1 流行病學

日光性角化病的患病率隨患者年齡的增長而增加，性別、年齡、種族、地理位置等均影響日光性角化病的發生。在西班牙的一項研究中，年齡45歲以上的患者中日光性角化病的患病率為28.6%，男性的患病率高于女性，男女患病率均隨年齡增加[2]而增加。在亞洲人口中，日光性角化病患病率較低。在韓國，年齡在40歲的人群中患者占0.02%，在60歲的人群中患者占0.09%，在70歲的人群中患者占0.21%[3]。 在中國，一項基于大宗人群的研究(評估了1 590 817例患者)發現日光性角化病患病率為0.52%，平均年齡為(69.8±11.8)歲[4]。皮膚白皙的種族更容易受到紫外線輻射致癌作用的影響，其發生日光性角化病的風險也更高，OR值為1.7～6.9[5]。文獻[6]報道日光性角化病的發病率在澳大利亞較高，因澳大利亞人皮膚類型為白種人，并且暴露于紫外線輻射的程度很高，其次是美國和歐洲。此外，地理位置與人群所暴露的紫外線輻射率相關，甚至可能影響已遷移人口的患病率，世界衛生組織估計生活在赤道附近的白種人的患病水平最高[7]。

2 發病機制

日光性角化病發病原因主要包括個人因素和環境因素，目前認為紫外線輻射誘導抑癌基因p53突變，p53中的胞嘧啶轉化為胸腺嘧啶，進而表達功能異常的基因產物，導致發育不良細胞不受控制的增殖，并最終引起日光性角化病的發生。該病發病機制涉及炎癥反應、氧化應激、免疫抑制、凋亡減弱、細胞周期失調、細胞增殖和組織重建。

紫外線輻射可激活NF-κB信號通路，產生白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子等炎癥因子，同時可激活花生四烯酸途徑，該途徑是由活化的肥大細胞和巨噬細胞遷移抑制因子介導，無論是NF-κB信號通路還是花生四烯酸途徑，均參與日光性角化病的炎癥反應過程[8]。紫外線輻射引起細胞內活性氧大量產生，活性氧可引起氧化應激反應，導致脂質過氧化、蛋白質羰基化及DNA轉變成8-羥化脫氧鳥苷，從而可破壞基因組DNA和線粒體DNA。細胞凋亡障礙可由抑制、消除或激活CD95、凋亡相關的腫瘤壞死因子、促凋亡腫瘤抑制基因等引起，也可由調節p53的凋亡活性引起[9]。

既往有皮膚腫瘤病史對日光性角化病的患病率有重要影響，它反映了個體的遺傳因素，這可能會影響個體對紫外線輻射的敏感性[10]。有文獻[11]評估了職業性日曬對日光性角化病發展的影響，發現來自戶外地區的工人發生日光性角化病的風險較普通人群高2～3倍，且發生皮膚腫瘤的風險亦增加。此外，紫外線輻射致癌作用可導致皮膚瘤形成和細胞增殖異常，長期使用全身性免疫抑制藥物的患者是腫瘤和細胞增殖的特定危險人群，免疫抑制患者的日光性角化病患病率更高，這些病變發展為鱗狀細胞癌的風險也更高[12]。澳大利亞一項研究[13]發現平均年齡為54歲的495例腎和肝移植患者，平均免疫抑制時間為8.9 年，日光性角化病的患病率為80%，其中30%患者皮損數大于5個。

綜上，年齡、性別、皮膚型別、既往皮膚腫瘤病史、職業性紫外線暴露等均為日光性角化病發展的獨立危險因素。細胞因子調節異常、免疫抑制、細胞分化及凋亡異常等參與了日光性角化病的發生。

3 臨床和組織學特征

日光性角化病皮損表現為紅斑、丘疹或斑塊，通常邊界不清，并且可能被黏附的干鱗屑所覆蓋，病變可為單個或多個，其顏色可以是粉紅色、紅色或褐色，有時通過觸診比通過肉眼檢查可以更好的識別它們。日光性角化病是紫外線長期照射引起的一種癌前病變，有研究者甚至將其看作原位鱗癌，而非癌前病變，未經治療發展為鱗癌的概率為0.023%～16%，且發展為侵襲性鱗癌的風險可高于鮑恩病[14]。日光性角化病皮損臨近皮膚出現多個皮損或慢性紫外線損傷的其它表現，將會大大增加疾病進展的風險[15]。日光性角化病主要發生在慢性光暴露的皮膚區域，例如面部、禿頭區域的頭皮、頸部、肩膀、前臂和手背。無論男性還是女性，病變都最常見于上肢、面部和頭皮區域。頭部、頸部和前臂占報告病變的 75%[16]。

日光性角化病的組織病理學表現：表皮結構異常、角質形成細胞成熟不良、細胞有絲分裂數目增加且極性喪失、表皮基底層可見非典型和多形性角質形成細胞、淋巴細胞和組織細胞組成的輕度炎性浸潤、棘層增厚、棘層松解及日光輻射引起的彈性纖維變性等。根據組織病理學檢查，還可以將日光性角化病分為六個亞型：萎縮型、肥大型、原位癌型、棘層松解型、苔蘚樣型、色素型[17]。

4 診斷

日光性角化病的診斷主要根據癥狀體征和皮膚活檢，活檢的主要標準：大病灶(直徑> 1 cm)、出血、潰瘍或硬結、病灶快速生長、出現紅斑。次要標準：嚴重的皮膚瘙癢、疼痛、色素沉著、角化過度和較明顯的病變[18]。發生在黏膜區域的鱗癌進展風險較高，故當有潰瘍、黏膜下層增厚、皮膚紋理改變或從唇聯合到鄰近皮膚的過渡不清晰時，應盡早行病灶活檢[19]。本病皮損病理類型復雜，且不同亞型病理表型均不同，雖臨床與病理診斷符合率不高，但病理診斷目前仍是其重要診斷指標。此外，非侵入性成像方法對日光性角化病的診斷也具有重要意義，如共聚焦顯微鏡、光學相干斷層掃描等。

皮膚鏡作為一種快速、無創的檢查方法，對日光性角化病的診斷具有較高的靈敏度和特異性，分別為98.7%和95%[20]，皮膚鏡對于難以判斷病變良惡性的患者具有重要的診斷價值[21]。面部日光性角化病皮膚鏡下表現有：(1)毛囊周圍形成粉紅色假血管網狀的紅斑；(2) 黃白色的鱗屑；(3)圍繞毛囊的細小波浪形血管；(4)充滿角化栓的毛囊開口[22]。非面部日光性角化病的皮膚鏡下可見紅斑和淺表性鱗屑，有時伴有點狀血管[23，24]。色素性日光性角化病的皮膚鏡表現為：褐色假網絡、均質、環狀顆粒、斑點狀和球狀的褐色或灰色色素沉著、內部有灰色的暈圈，面部以色素沉著性假網絡以及顆粒狀環形色素沉著為主[25]。根據Roewert-Huber分級[26]，將日光性角化病分3級：I級為表皮下1/3角質形成細胞異型性,II級為表皮下2/3角質形成細胞異型性,III級為全層角質形成細胞具有異型性(也叫原位鱗癌)。不同級別日光性角化病的皮膚鏡下表現：I級為紅斑背景、假網狀結構、分散性鱗屑；II級為紅斑背景、假網狀結構、毛囊開口角化且增大；III級為角化過度伴厚鱗屑[27]。

共聚焦顯微鏡原理基于近紅外的反射、色散和吸收[28]。由于角質膜的低滲透性角化過度的病變在共聚焦顯微鏡下不能很好的顯示，故可在表皮和真皮淺層水平上對病變進行評估。日光性角化病皮損在共聚焦顯微鏡下可見表面鱗屑，角化不全鏡下表現為細胞周圍有白色的暈圈和黑色的中心，由于存在大小不同的角質形成細胞，在顆粒層和棘層可見一個不規則的蜂窩狀圖案[29]。光學相干斷層成像對日光性角化病的診斷靈敏度為86%，特異性為83%，該技術基于干涉測量原理，使用紅外輻射使表皮層、附屬器和血管結構可視化[30]。在斷層成像中可觀察到日光性角化病表皮厚度增加，可見角質層由于角化不全出現最強的散射，表皮和真皮的分界也能明確觀察到[31]。

由于日光性角化病臨床表現多樣，易與多種疾病混淆，該病免疫組化檢測示表皮呈現CK5/8陽性，部分患者表皮干細胞標志物CK15、CK19陽性、CK7陰性[32]，這對該病與鮑恩病、佩吉特病、黑素瘤等鑒別診斷有重要意義。日光性角化病最易誤診為脂溢性角化癥和鮑恩病。脂溢性角化癥以角化過度和棘層肥厚為主，皮損為油脂性，痂易刮除，而日光性角化病皮損為黏著性，不易刮除。鮑恩病多見于中老年男性，多見于瞼裂區，該病病理示可累及毛囊口，而日光性角化病僅累及附屬器之間的表皮。砷角化病臨床表現與日光性角化病極為相似，該病有長期五價砷接觸史，多見于掌跖。

5 治療

由于日光性角化病患者皮損有惡變可能，且無法預測時間，故對日光性角化病患者推薦[33]：(1)常規的體檢；(2)癌變的鑒別和治療；(3)對過度增生病變或類似病變的消融治療；(4)慢性患者的教育，建議防曬和長期治療；(5)患者自檢。最新的報道將日光性角化病的治療分三個階段：病灶直接治療、小于25 cm2病灶的治療、大于25 cm2病灶的治療，通過病灶減少的百分比評估治療效果[34]。

5.1 病灶直接治療 冷凍是一種廣泛使用的療法，用液氮破壞單個病變，這種治療的主要缺點是不能治療亞臨床病變，且復發率很高，一年內高達96%[35]， 不良反應是疼痛和色素沉著。刮除和切除等物理治療由于需要儀器和缺乏特殊訓練而有一定局限性，且缺乏對相鄰亞臨床病變的治療[34]，主要用于可疑的單一病變，以排除侵襲性鱗狀細胞癌的可能性，一旦從組織學上證實了日光性角化病的診斷，就可以使用激光來治療不能完全切除的單個病變。

5.2 小于25 cm2病灶的治療 5-氟尿嘧啶(0.5% 5-氟尿嘧啶/10%水楊酸)抑制快速分裂細胞合成RNA和DNA，特異性靶向治療病變。該療法可將病灶的數量減少70%～75%，但必須直接應用于病變部位，因此不能治療亞臨床病變，最常見的不良反應是刺激和炎癥[36]。咪喹莫特(5%)是一種Toll樣受體7激動劑，可刺激細胞因子產生并提高細胞免疫功能，對腫瘤細胞具有直接凋亡作用，咪喹莫特尤其適用于無法手術和光動力治療的患者[37]。該藥對皮損清除率約為75%，與其它療法相比，一年內復發率很低，僅為27%(5-氟尿嘧啶67%，冷凍療法96%)[38]，該藥的主要不良反應是可能導致炎癥擴散到治療區域外，少數患者可出現類似流感的癥狀。甲磺酸丁二醇酯可誘導增生性細胞的壞死和刺激中性粒細胞介導的免疫反應，治療8周后，清除率在75%～83%，一年內復發率高達54%[39]，常見不良反應是紅斑和結痂，常在治療結束后2～4周內可消退。

5.3 大于25 cm2病灶的治療 咪喹莫特(3.75%)可將病灶減少81.8%[40]，不良反應是局部皮膚反應。5-氟尿嘧啶(5%)在一個療程中最多可治療500 cm2，5% 5-氟尿嘧啶清除率可達47%～88%，缺點是一年內復發率達67%，患者可能有82%必須在2.6年內接受進一步治療[41]。常見不良反應是局部皮膚反應，如炎癥、瘙癢和結痂，暴露于陽光下可能會加劇。雙氯芬酸(在2.5%的透明質酸中占3%)可抑制環氧合酶2激活引起的炎癥反應，較其它局部治療效率低，清除率在54%～63%，是控制而非減少病變的首選治療方法，耐受性良好，僅有輕微的皮膚刺激[42]。光動力治療日光性角化病也較為有效，一年內的清除率為82%～91%，復發率為53%～64%[43]，不良反應有紅斑、燒灼感、水腫及疼痛等。

目前通常需要多種方法綜合治療日光性角化病患者的皮損，臨床醫生需要根據患者的經濟能力、病灶大小、病灶部位、遺傳基礎以及轉化為鱗癌的風險等因素，為每位患者制定個體化治療方案。

6 小結

日光性角化病影響患者的皮膚外觀，最重要的是有惡變可能，對患者的生命健康構成嚴重威脅。因此，早期診斷和及時、規范的治療對預防該病進展至關重要。皮膚活檢是診斷該病的重要方法，皮膚鏡等其它非侵入性檢查也可發揮重要的協助作用。由于該病的臨床表現復雜，需根據患者的具體病情制定個體化治療方案，以期達到良好的預防和診療目的。