化學藥品藥學研究風險管理過程探究*

黃 滔，金 鑫，李光州

（麗珠醫藥集團股份有限公司，廣東 珠海 519090）

化學藥品藥學研究包括原料藥、制劑及其質量，識別和控制過程中存在的各種風險是保證化學藥品藥學研發工作正常開展的必要條件。在風險管理理論的指導下，本研究中通過分析并總結化學藥品藥學研究過程存在的風險因素和應對策略的相關文獻，以及與相關專家的訪談，結合藥學研究過程中的工作經驗及前人的研究成果，提出不同風險的應對措施，以提高化學藥品的研發效率。現報道如下。

1 研究方法

1.1 文獻研究法

以“化學藥品”“藥學研究”“風險管理”“策略制定”等為關鍵詞，通過計算機檢索國內外與化學藥品藥學研究風險管理相關的期刊論文、碩博士論文、研究報告等，獲得關于化學藥品藥學研究風險因素和應對策略的相關文獻。

1.2 調查研究法

針對涉及化學藥品藥學研究行業內的工作人員及相關主題專家進行訪談，總結和分析化學藥品藥學研究過程中存在的風險因素及應對策略。

2 風險管理理論

為了保證項目的正常開展，在實際工作中，項目經理及相關方需要及時發現風險，并采取正確、有效的風險控制措施，以降低風險發生的可能性，就是項目風險管理中的風險識別與過程控制［1］。

1）風險識別

是指通過查看項目管理計劃、項目文件、協議、采購文檔、事業環境因素、組織過程資產等文件或信息，評估和判斷各風險因素，識別出潛在和顯性的風險，形成風險登記冊或風險報告［2］。

2）風險控制

是指項目經理根據識別出的風險，在項目工作開展過程中，通過實行一定的政策或管理手段，降低或消除由風險造成的危害，在制訂風險控制策略計劃時應考慮風險的可減輕性、轉移性、規避性、接受性［3］。

3）風險識別方法

本研究中主要針對項目涉及的各個知識領域內的風險因素，獲得相關領域內具有一定專業背景、工作經驗、聲望的主題專家的指導意見。在進行風險識別時，應考慮具備相關專業知識或接受過相關培訓的個人或小組的意見。項目經理應選擇相關領域專家，根據其以往經驗或專業知識識別項目風險［4］。

3 化學藥品藥學研究內容

3.1 原料

包括化合物篩選、合成工藝研究、提純工藝研究、合成雜質研究、原料藥穩定性研究、化學試劑研究及供應商篩選、包裝材料（簡稱包材）研究及供應商篩選、逐級放大研究等，以及配合注冊申請部門完成原料藥研究部分注冊申報資料撰寫、后續發補事項的補充研究、補充資料遞交等工作［5］。

3.2 制劑

包括處方篩選、工藝研究、制劑雜質研究、原輔料包材研究及供應商篩選、化學試劑研究及供應商篩選、包材研究及供應商篩選、逐級放大研究，以及配合注冊申請部門完成制劑研究部分注冊申報資料撰寫、后續發補事項的補充研究、補充資料遞交等工作［6］。

3.3 質量

包括原料和制劑分析方法研究、配合原料和制劑開展實驗室技術小試研究、放大樣品的分析檢測、放大樣品的穩定性研究，以及配合注冊申請部門完成制劑研究部分注冊申報資料撰寫、后續發補事項的補充研究、補充資料遞交等工作［7］。

4 化學藥品藥學研究風險因素及應對策略

4.1 風險識別過程

采用文獻檢索與專家訪談的方式分析化學藥品藥學研究過程中的風險因素。訪談人員均為具有3 ～10 年工作經驗的科研、生產相關人員，包括項目立項人員2名、項目經理2 名、原料研究人員3 名、制劑研究人員3名、質量研究人員3 名、生產人員3 名。對訪談對象進行了“一對一”的電話訪談，提出其認為化學藥品在原料、制劑、質量研究過程中存在的風險因素，訪談時間為10 ～15 min，上述人員均提出了其認為存在的風險因素，總結如下。

4.2 風險因素

4.2.1 技術風險

1）研究技術不夠成熟。研究項目若為化學藥品領域的新藥，可參考和借鑒的技術信息較少，均需自行摸索著開展試驗，工作量和難度均大，項目成功率低。

2）研究技術不夠先進。隨著醫藥行業的快速發展，新技術、新知識不斷涌現，新技術很可能在不久的將來被替代，若在研項目技術的領先優勢受到威脅，會影響項目進度和相關方的利益。領先技術可幫助團隊提升研究進度和知識產權保護強度，落后的技術很快會被同行業超越，則相關方不得不增加研發資金的投入力度。故項目研究過程中應時刻關注行業技術發展，保持公司的研究技術處于行業領先地位。

3）研究技術涉及面廣且復雜。若研發項目涉及諸多治療領域和劑型，每個不同研發項目的技術風險不盡相同，無疑會增加研發項目的風險和資金投入。但克服了諸多研發項目的技術難題，無疑也提高了在研產品的仿制難度，增加了技術壁壘，有利于延長藥品上市后的生命周期，為藥品提供長久的商業價值［8］。

4.2.2 生產風險

藥學研究過程的前期工作是在實驗室完成的小研究，但要實現藥物的大批量生產，必須在符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求的生產車間內進行。將實驗室研究技術轉移到生產車間的過程，被稱為生產轉移。生產轉移過程中的生產風險包括，生產車間的設計與資質是否滿足化學新藥的生產要求，實驗室開發出的處方工藝是否能成功放大，實驗室研究過程中使用的原輔料能否大批量采購到等［9］。

4.2.3 管理風險

針對化學新藥的藥學研究過程，國家藥品監督管理部門均發布了相應的指導原則和技術規范，研究機構需按要求開展工作，藥品上市注冊申請過程中會對申請人的研究現場進行核查，若研究過程中存在不合規問題，上市注冊申請將不被批準［10］。化學藥品藥學研究過程中可能存在的不合規之處包括，原始記錄不規范、不及時，甚至后補記錄；設備使用記錄不完整；試驗數據分析方法錯誤或造假等。

生產轉移過程中的管理風險主要體現在生產計劃進度安排是否合理；是否能在車間開展正常生產任務的前提下，及時安排在研項目的生產轉移；科研人員與車間技術工人的溝通是否順暢；車間技術工人是否能正確按科研人員的要求開展生產放大工作［11］。

4.3 應對策略

4.3.1 技術風險控制

1）研究技術不夠成熟。在組建團隊時，根據項目特性，引進國內在相關領域的藥學研究頂尖專家，快速解決技術難點，并提高研究技術的行業壁壘。

2）研究技術不夠先進。應當制訂培訓計劃，時刻關注行業內的技術發展；定期組織技術人員參加外部、內部培訓，保證公司研究技術時刻處于行業頂尖水平。

3）研究技術涉及面廣且復雜。根據研發團隊特點，將不具備藥學研發技術優勢的項目外包給有相關藥學技術優勢的合同研究組織，由第三方發揮其技術優勢，研發團隊僅保留具有自身技術優勢的項目，確保充分利用公司資源［12］。

4.3.2 生產風險控制

1）車間生產設備與處方工藝不匹配。項目立項前應做好車間生產設備信息調研，若不符合項目需求，應及時制訂項目預算，申請采購。

2）生產車間設計及資質不符合。應加強生產過程中的質量管理，保證生產車間符合GMP 的有關要求，化學新藥生產前應檢查車間設計，如不符合項目需求，應及時對車間進行改造，以確保符合化學新藥研發項目的需求。2019 年，國家藥品監督管理局修訂《藥品管理法》，其中的藥品上市許可人制度正式實行［13］，可委托符合生產條件的第三方生產。化學新藥生產前車間設計如不符合項目需求，可將在研階段生產轉移過程委托給擁有相應資質和設計生產車間的第三方進行。

3）生產制劑原輔料難以獲得。在研究過程中盡量選擇在國家藥品監督管理局藥品審評中心原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示平臺中，已發布顯示登記與制劑共同審評結果，且均顯示為“A”的原輔料［14］。

4.3.3 管理風險控制

1）藥學研究質量缺乏有效控制。應制訂相應的培訓計劃（原始記錄撰寫培訓、設備使用記錄撰寫培訓等）開展培訓工作；制訂相應的管理制度（實驗研究質量管理制度、誠實守信管理制度等）來防止上述風險的發生。整個藥學研究過程需在質量保證人員的監督管理下，保證各種試驗記錄真實、規范、完整、準確、及時。

2）研發與生產人員溝通不暢。生產單位設置技術部門，除負責解決現有生產產品的技術問題外，還負責公司研發項目生產放大前與研究團隊和生產人員就技術問題進行溝通。生產放大時，現場人員除科研人員和生產人員外，技術部門的技術人員也應到場，起到溝通協調的作用。

3）生產計劃進度安排不合理。研究團隊應提前判斷項目實驗室研究階段結束時間，并及時與生產管理部門（包括生產部門、質量保證部門、質量控制部門等）溝通生產時間，以保證在藥學實驗室研究階段結束后及時進行生產放大研究［15］。

5 小結

化學藥品藥學研究過程中的風險事件最常見，若能對其實施正確的風險管理，識別、控制其中面臨的風險因素，將極大地提高化學藥品的研發成功率。化學藥品藥學研究失敗的風險因素包括很多方面，風險一旦發生都可能導致項目失敗，化學藥品的研發團隊需重視研究過程中的風險因素，采取必要的風險管理措施，以規避化學藥品藥學研究過程中的風險。