卡馬西平致過敏性結膜炎1例

王艷英，楊彥偉，劉嘉瑩

（河南大學第一附屬醫院，河南 開封 475001）

1 臨床資料

患者，女性，71歲，于2020年6月5日因“神經炎”口服卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，規格：0.1 g，批號：191007）0.1 g，tid、甲鈷胺膠囊（0.5 mg，tid）、烏靈膠囊（3粒，tid），服藥半小時后患者自覺面中部腫脹、咽部不適、睜眼困難，伴溢淚。后家人發現其眼瞼紅腫明顯、雙眼結膜充血伴有黃色稀薄膿性分泌物，入急診以“藥物過敏性結膜炎”收治入院。查體示面部及雙眼瞼紅腫，溢淚明顯，結膜充血明顯，角膜欠透明，雙眼內眥可見較多白色渾濁分泌物溢出。

既往史：患者曾于2015年因神經痛口服多種藥物后出現類似情況（雙眼瞼紅腫，睜眼困難，流淚、溢膿等），但具體藥物不能詳述，當時至河南大學淮河醫院就診，診斷為“藥物過敏性結膜炎”，治療方案不詳。糖尿病史18年，規律口服二甲雙胍（0.5 g，bid）、阿卡波糖片（0.1 g，tid）、重組甘精胰島素注射液（15單位，qd，ih），高血壓10年，規律口服硝苯地平緩釋片（20 mg，bid），血壓控制良好。入院診斷：藥物過敏性結膜炎（可疑藥物：卡馬西平）、2型糖尿病、高血壓2級（高危組）。

2020年6月5日患者入院，入院后立即停藥，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt）聯合復方甘草酸苷（75 mg，bid，po）抗炎、抗過敏，注射用維生素C（3 g，qd，ivgtt）聯合葡萄糖酸鈣注射液（1 g，qd，iv）等其他對癥支持治療。6月7日，患者病情加重，已累及雙眼結膜、角膜及口腔，進一步發展有失明可能，嚴重時可發展至中毒性表皮剝脫性過敏性結膜炎，病變累及全身多臟器損害，將治療方案調整為甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，bid，ivgtt）聯合泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt）預防應激性潰瘍。患者有糖尿病及高血壓病史，大劑量糖皮質激素易導致血糖和血壓波動，嚴密監測其血壓血糖，及時調整降糖方案。6月8日，患者病情進行性加重，眼科會診診斷為“藥物過敏性結膜炎”，繼續給予大劑量糖皮質激素，加用妥布霉素地塞米松滴眼液（2滴，q 4 h）、聚乙烯醇滴眼液（1滴，tid）、重組牛堿性成纖維細胞生長因子眼用凝膠（0.02 g，tid）和氧氟沙星眼膏（0.1 g，qn）等局部眼用藥物。6月10日，患者癥狀減輕，能自主睜眼、流淚減輕、雙眼瞼水腫有所消退，治療有效，繼續原方案治療。6月12日，患者雙眼睜眼正常，雙眼瞼水腫消退，癥狀好轉，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg，qd。6月14日，患者病情顯著好轉，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至40 mg，qd，未見明顯反復，繼續按計劃將糖皮質激素緩慢減量。6月16日，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至30 mg，qd，嚴密監測血糖，適時調整胰島素劑量。6月19日，患者雙眼無不適，視物如常，結膜無充血，雙眼無流淚、無分泌物，好轉出院。

2 討論

卡馬西平（carbamazepine，CBZ）為抗驚厥藥和抗癲癇藥，臨床上廣泛用于治療各種癲癇、神經痛、躁狂、抑郁癥、精神分裂癥和中樞性部分性尿崩癥等疾病。CBZ是一種電壓依賴性鈉通道阻滯劑，可通過作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體、抑制丘腦腹前核至額葉的神經沖動的傳導，調節鈉通道，從而產生鎮痛作用，是治療三叉神經痛的首選藥物[1]。其臨床常見藥品不良反應包括血液和淋巴系統異常、免疫系統異常、內分泌系統異常和神經系統異常等，該藥引起過敏性結膜炎較為罕見[2]，本文報道1例卡馬西平引起過敏性結膜炎的病例，以期為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應關聯性評價標準，本患者發生藥物過敏性結膜炎很可能是卡馬西平所致：①患者服用卡馬西平半小時后出現雙眼水腫、眼結膜充血、流淚、溢膿、視物模糊以及睜眼困難等癥狀，用藥與不良反應的發生存在時間相關性。②過敏反應屬于卡馬西平說明書中載入的、非常罕見的不良反應，該病例發生的藥物過敏性結膜炎屬于一種速發型過敏反應。③經查閱說明書和文獻資料，并用藥品甲鈷胺膠囊和烏靈膠囊少見過敏性結膜炎的相關報道，故可排除并用藥品的影響。④患者入院后即停藥，停藥后經過抗炎、抗過敏和改善血管通透性減輕水腫等對癥支持治療后，癥狀逐漸好轉。綜上，本例患者使用卡馬西平與不良反應的關聯性評價為“很可能”[3-4]。

2.2 卡馬西平致藥物過敏性結膜炎的機制

過敏性結膜炎是結膜對過敏原刺激產生超敏反應所引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應為主。本例患者起病快、發展快，屬于Ⅰ型過敏反應。Ⅰ型過敏反應又稱速發型過敏反應，指已致敏的機體再次接觸抗原后，立即（數分鐘以內）發生局部或全身反應。其是由IgE介導的、肥大細胞脫顆粒所致的變態反應。肥大細胞在發病過程中主要介導速發型變態反應過程，其在結膜上皮中高度聚集，當變應原與肥大細胞表面的特異性IgE發生交聯時，肥大細胞活化而釋放多種過敏/炎癥介質，引起毛細血管擴張、血管壁通透性增加，平滑肌收縮和腺體分泌增多。過敏性結膜炎最常見的典型臨床表現有眼睛發紅、眼瞼腫脹、畏光、流淚、灼熱、疼痛和異物感[5]。多種藥物可引起過敏性結膜炎，如：阿托品、新霉素、廣譜抗生素及縮瞳劑等，但卡馬西平引起過敏性結膜炎的報道少見。

研究[6]表明，卡馬西平相關不良反應的發生與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因密切相關，而且與種族有明確關系。HLA是目前我們所知的多態性程度最高的基因系統，其涉及到抗原呈遞系統，因而其某些位點的多態性可能與嚴重藥品不良反應發生相關。發生的機制可能是由HLA-B*1502編碼的多肽與卡馬西平或其代謝產物結合形成內源性抗原，CD8+T細胞識別此抗原而形成CD8+T細胞介導的細胞毒反應，從而導致過敏反應的發生。

2.3 治療原則與合理用藥

患者一旦發生藥物過敏性結膜炎，應立即停藥并積極對癥治療。根據《我國過敏性結膜炎診斷和治療專家共識（2018年）》[7]，過敏性結膜炎可選用的藥物有抗組胺藥、肥大細胞穩定劑、糖皮質激素、免疫抑制劑以及局部眼用藥物。該患者病情重，應用大劑量糖皮質激素控制病情，同時加用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的發生[8]。此外，患者合并糖尿病和高血壓，使用大劑量糖皮質激素有誘發血糖和血壓波動的風險，因此使用糖皮質激素時應嚴密監測血糖、血壓以及電解質，及時調整治療方案。

卡馬西平藥品說明書明確推薦亞洲人群在用藥之前進行HLA-B*1502基因檢測，對遺傳上屬于危險種族的患者可進行HLA-B*1502等位基因的篩查。對篩查出HLA-B*1502等位基因的患者避免使用卡馬西平[9-10]。但實際基因檢測并未引起臨床足夠的重視，臨床藥師應加強對卡馬西平所致過敏反應的認知并對醫師進行相關內容培訓，促進合理用藥[11-13]。

綜上，卡馬西平誘發的過敏性結膜炎與用藥劑量無關，一旦發生，治療的關鍵在于盡早診斷、及時停藥并給予綜合治療。研究[14-16]顯示，早期足量使用糖皮質激素能盡快穩定病情，縮短炎癥期，從而提高治愈率。予葡萄糖酸鈣、抗組胺藥、維生素C等可改善過敏癥狀，同時需要保證液體量及熱量供給。醫師在用藥前應嚴格掌握適應證，詳細詢問過敏史，必要時進行基因檢測。臨床藥師應對患者做好用藥前宣教，詳細告知規范用藥的重要性，最大限度確保患者用藥安全有效。