注射用促肝細胞生長素致過敏性休克33例文獻分析

阮廣新，何淑妍

（江門市中心醫(yī)院藥學部，廣東 江門 529030）

注射用促肝細胞生長素（hepatocyte growthpromoting factor for injection，pHGF）是一種具有生物活性的多肽物質，能促進肝細胞再生，加速損傷肝臟的恢復，用于各種重型病毒性肝炎的輔助治療。隨著促肝細胞生長素在臨床的大量應用，相關不良反應報道也越來越多，過敏性休克就是其中一種少見且嚴重的不良反應。為此，筆者通過文獻檢索收集促肝細胞生長素致過敏性休克的相關病例進行統(tǒng)計分析，旨為安全使用促肝細胞生長素提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“促肝細胞生長素”、“肝復肽”、“過敏性休克”等為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據庫，查閱1995- 2019年國內公開發(fā)表的有關促肝細胞生長素致過敏性休克的病例報告，排除綜述、重復病例等，篩選病例資料較為完整的報道，得到有效文獻30篇，有效病例33例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究方法，將過敏性休克患者的性別、年齡、既往藥物過敏史、原患疾病、用法用量、休克發(fā)生時間、休克時血壓、恢復時間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現、救治措施、預后及轉歸等信息錄入Excel進行歸納與整理。計量資料以均數±標準差表示，計數資料以例或“%”表示。使用SPSS 20.0軟件對過敏性休克的影響因素進行統(tǒng)計分析。多組間比較，數據滿足方差分析條件（樣本符合正態(tài)分布且方差齊）采用F檢驗，不滿足方差分析條件采用Kruskal-wallis H檢驗[1]，組間兩兩多重比較采用Nemenyi檢驗。雙變量正態(tài)分布資料相關性分析采用Pearson相關系數表示，不服從雙變量正態(tài)分布或等級變量資料相關性分析以Spearman相關系數表示[2]。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

33例患者中，男性25例（75.76%），女性8例（24.24%）；最小年齡為21歲，最大者70歲，其中20 ～ 40歲患者9例（27.27%），41 ～ 60歲患者18例（54.55%），> 60歲患者6例（18.18%）。

2.2 原患疾病、藥物過敏史及藥物使用情況

33例患者中，原患疾病包括病毒性肝炎23例（急性肝炎10例、慢性肝炎5例、肝炎肝硬化5例、重型肝炎3例），藥物性肝炎4例，黃疸2例，高膽紅素血癥、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化和肝功能異常各1例。

14例有藥物過敏史，其中2例有明確的過敏史（硫普羅寧過敏史1例，注射用核糖核酸、三磷酸腺苷二鈉、輔酶A過敏史1例），其余19例過敏史不詳。藥品說明書規(guī)定，將促肝細胞生長素80 ～ 120 mg溶于500 mL 10%葡萄糖注射液靜脈滴注。調查發(fā)現，3例應用0.9%氯化鈉注射液為溶媒，其余30例應用5%或10%葡萄糖注射液；超劑量用藥4例，其中1例患者單次用藥劑量達200 mg。

2.3 過敏性休克的發(fā)生時間與臨床表現

32例患者過敏性休克發(fā)生在首次給藥時，1例發(fā)生在數次給藥后。過敏性休克發(fā)生時間最短為給藥后1 min，最長為90 min，詳見表1。

表1 過敏性休克發(fā)生時間分布Tab 1 Distribution of occurrence time of anaphylactic shock

將過敏性休克的癥狀按累及系統(tǒng)/器官進行分類統(tǒng)計，以心血管系統(tǒng)、全身性損害、呼吸系統(tǒng)和皮膚及其附件多見；臨床表現位列前三位依次是血壓驟降（33例次，11.74%）、胸悶（17例次，6.05%）、四肢厥冷和呼吸急促（各16例次，5.69%）。詳見表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現Tab 2 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.4 血壓與恢復時間

過敏性休克患者恢復時間最短為10 min，最長為6 h。根據休克發(fā)生時舒張壓的高低劃分為3個等級，各組例數和恢復時間見表3。三組數據經正態(tài)性檢驗，其中兩組P < 0.05，不服從正態(tài)分布。Spearman等級相關分析顯示，舒張壓與恢復時間呈負相關（rs=- 0.422，P = 0.016）；Kruskal-wallis H檢驗表明，三組患者恢復時間的差異有統(tǒng)計學意義（H = 9.115，P =0.010）。Nemenyi檢驗進行組間兩兩比較發(fā)現0 ～ 20 mm Hg 組與21 ～ 40 mm Hg組（χ2= 7.310，P = 0.026）、以及41 ～ 70 mm Hg組（χ2= 7.237，P = 0.027）恢復時間的差異均有統(tǒng)計學意義，而21 ～ 40 mm Hg組與41～ 70 mm Hg組（χ2= 0.013，P = 0.993）之間的差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。33例病例報告中有1例未提及休克恢復時間，未被計入。見表3。

表3 不同組的恢復時間比較Tab 3 Comparison of recovery time in different groups

2.5 過敏性休克的搶救措施及轉歸

出現休克癥狀后采取立即停藥、吸氧、抗休克、抗過敏、心電監(jiān)護等搶救措施，其中主要治療藥物包括兒茶酚胺類藥物（catecholamine，CA）、糖皮質激素（glucocorticoid，GC）、抗組胺藥（antihistamine，AH）等。根據藥物治療方案對患者進行分組，各組例數和恢復時間見表4。數據經正態(tài)性檢驗，其中兩組P< 0.05，不服從正態(tài)分布。Spearman等級相關分析顯示，藥物治療方案與恢復時間的關聯性沒有統(tǒng)計學意義（rs= - 0.330，P = 0.065）；經Kruskal-wallis H檢驗，三組患者恢復時間的差異無統(tǒng)計學意義（H = 3.816，P = 0.148），原因與各組恢復時間差異較大有關。31例休克患者經搶救后治愈，另有2例病情加重。

表4 不同治療組的恢復時間比較Tab 4 Comparison of recovery time in different medication groups

3 討論

3.1 過敏性休克發(fā)生的臨床特點

33例病例中，男、女比例為3∶1，由于統(tǒng)計樣本量有限，無法判斷過敏性休克的發(fā)生是否與性別有關；年齡以41 ～ 60歲之間居多，這與促肝細胞生長素適應證所針對的用藥人群有關，該年齡段的乙肝病毒攜帶者發(fā)病率較高，因此臨床使用保肝藥較多，導致ADR發(fā)生概率較高。2例既往有藥物過敏史患者用藥后出現過敏性休克，故過敏體質患者應盡量避免使用該藥，如確需使用須加強用藥監(jiān)護。90.91%患者在30 min內發(fā)生休克，提示過敏性休克發(fā)病迅速且劇烈，護士應加強巡視，密切觀察給藥過程中及給藥后患者的反應，隨時做好搶救準備。

由表2可知33例患者均出現血壓驟降，其中6例降至0 mm Hg，嚴重低血壓可導致器官和組織血液灌注不足，引起缺血、缺氧。肝病患者肝細胞存在不同程度的損害，對缺血缺氧更加敏感[3]，發(fā)生過敏性休克后可能引發(fā)急性重癥肝損傷即缺血性肝炎（ischemic hepatitis，IH）。調查發(fā)現，1例患者出現與IH有關的癥狀和體征，臨床表現為LDH、ALT、AST急劇升高、PT明顯延長[4]。有研究指出，患有基礎肝病的患者發(fā)生IH后肝酶升高迅速，恢復慢，與無肝病患者比較差異有統(tǒng)計學意義[3]。建議肝病患者休克得到糾正后應監(jiān)測其肝功能、凝血等指標，一旦發(fā)生IH應積極治療原發(fā)疾病，改善肝臟的微循環(huán)和缺血缺氧狀態(tài)，同時還要注意保護其他重要臟器在灌注不足中的損傷[5]，縮短IH病程。

32例過敏性休克患者平均恢復時間為（55.50±65.13）min。舒張壓為0 ～ 20 mm Hg的患者，其恢復時間遠多于21 ～ 40 mm Hg組與41 ～ 70 mm Hg組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），這與左氧氟沙星、甘露醇致過敏性休克的臨床特點[6-7]基本一致。結果顯示，休克嚴重程度與血壓的高低有關，舒張壓越低，恢復時間則越長。調查發(fā)現，休克患者的恢復時間與藥物治療方案無明顯關系，這與金星等[6]報道一致，提示成功救治過敏性休克的關鍵在于及早發(fā)現和正確針對低血壓癥狀進行積極救治。

3.2 過敏性休克發(fā)生的藥物制劑因素

促肝細胞生長素不良反應發(fā)生率較低，其致變態(tài)反應可能是由于某些易感人群作為過敏原，刺激機體產生IgE，IgE與肥大細胞及嗜堿性粒細胞膜上受體結合，使機體致敏，出現一系列變態(tài)反應癥狀[8]。促肝細胞生長素作為一種生化制劑，其致過敏反應除了與患者的體質有關，還可能與制劑因素有關。促肝細胞生長素是從健康乳豬肝臟中提取純化制備而成，如果在純化過程中雜質蛋白質、內毒素、組胺類或類組胺類[9]等物質除雜不完全，這些物質進入體內可能引起過敏性反應。右旋糖苷40、甘露醇是凍干制劑常用輔料，有報道右旋糖苷40、甘露醇能引起過敏性休克[10-11]。注射用促肝細胞生長素所用輔料為右旋糖酐40或甘露醇，這些物質可能是致過敏性休克的原因，應引起臨床醫(yī)護人員的關注。

3.3 過敏性休克發(fā)生的藥物使用因素

臨床不合理用藥如超劑量用藥、超適應證用藥、溶媒選擇不當等，也會導致過敏性休克的發(fā)生。有研究指出，促肝細胞生長素與0.9%氯化鈉注射液配伍后，藥品的含量隨著放置時間的延長發(fā)生變化，6 h后含量降至75.92%[12]。溶媒選擇不當可引起藥物分解加快、不溶性微粒增多等，藥物穩(wěn)定性下降，增加過敏反應的發(fā)生概率。臨床醫(yī)務人員應按照藥品說明書規(guī)定的適應證、用法用量、溶媒使用該藥品，藥品應現用現配，避免長時間放置。

綜上，過敏性休克是促肝細胞生長素最嚴重的不良反應，且多為速發(fā)型，應引起足夠重視。臨床用藥前應詳細詢問患者的過敏史，嚴格遵循藥品說明書用藥；在給藥過程中及給藥后加強監(jiān)護，最大限度降低過敏性休克的發(fā)生。