過敏性休克嚴重藥品不良反應的特點及救治過程分析

劉 琛，褚燕琦，閆素英，趙思邈，趙業婷

（1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053；2.北京市藥品不良反應監測中心，北京 100024）

嚴重過敏反應是指機體在接觸過敏原后突發的、嚴重的、可危及生命的全身性過敏反應，診斷不及時、救治不當可導致嚴重后果。《嚴重過敏反應急救指南》[1]推薦，腎上腺素是嚴重過敏反應救治的首選藥物，H1受體拮抗劑、糖皮質激素均作為嚴重過敏反應救治的二線藥物，H1受體拮抗劑主要用于緩解皮膚黏膜癥狀，糖皮質激素可降低雙相反應或遲發相反應的風險。臨床在過敏性休克搶救中用藥品種較多，存在用藥不規范問題。本研究通過對北京市藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）監測中心2004 -2016年收到的過敏性休克嚴重ADR報告進行評價，分析藥物引起過敏性休克的臨床特點，評價搶救藥物使用情況，以期促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

收集北京市藥品不良反應監測中心2004年1月1日 - 2016年12月31日收到的發生過敏性休克的嚴重ADR報告，因果關系評價結果為肯定、很可能、可能。分析ADR報告中患者基本情況，包括性別與年齡分布、過敏史、引起過敏性休克的藥物、過敏性休克發生時間、搶救過程及救治藥物使用情況、患者轉歸等。

2 結果

2.1 患者基本情況

共納入141例過敏性休克不良反應報告。其中男性60例（42.55%），男女比例1∶1.35。年齡中位數57（40，67）歲。28例（19.86%）患者有既往ADR史，但此次致過敏性休克藥物與既往藥物均不相同。見表1。

表1 患者基本情況Tab 1 Basic information of patients

2.2 過敏性休克發生時間

過敏性休克均發生在給藥當天。17例（12.06%）發生在給藥1 min內，113例（80.14%）發生于給藥30 min內，8例（5.67%）發生于給藥30 min ～ 1 h內，3例（2.13%）發生于給藥1 ～ 24 h內。

2.3 引發過敏性休克的藥品

發生過敏性休克的141例患者中，135例（95.74%）使用注射劑型，其余為口服劑型（6例，4.26%）。將可疑藥品按照藥理學分類進行整理，排名前幾位的分別是抗感染藥物55例（39.01%）、抗腫瘤藥物25例（17.73%）、造影劑18例（12.77%）、中成藥9例（6.38%）、促凝血藥7例（4.96%）、麻醉用藥7例（4.96%）和血漿代用品5例（3.55%），累計構成比達89.36%。

從可疑藥物的具體品種來看，排名前10位的分別是頭孢呋辛13例（9.22%）、紫杉醇10例（7.09%）、碘佛醇8例（5.67%）、哌拉西林舒巴坦7例（4.96%）、頭孢哌酮舒巴坦6例（4.26%）、培門冬酶6例（4.26%）、奧沙利鉑5例（3.55%）、碘海醇4例（2.84%）、丙泊酚4例（2.84%）、骨瓜提取物4例（2.84%），累計構成比達47.53%。見表2。

表2 引起過敏性休克排名前10位藥品品種分布Tab 2 Distribution of top 10 drug varieties causing anaphylactic shock

2.4 救治用藥

從過敏性休克搶救藥物使用情況來看，76例（53.90%）患者使用腎上腺素。使用二線治療藥物H1受體拮抗劑51例（36.17%），其中苯海拉明37例（26.24%）、異丙嗪12例（8.51%）、氯雷他定3例（2.13%）、西替利嗪2例（1.42%）、氯苯那敏1例（0.71%）。使用二線治療藥物糖皮質激素118例（83.69%），其中地塞米松94例（66.67%），甲潑尼龍39例（27.66%）、氫化可的松11例（7.80%），藥品聯用情況見表3。

表3 過敏性休克患者搶救用藥聯用情況Tab 3 Combination of rescue drugs in patients with anaphylactic shock

3 討論

3.1 過敏性休克發生時間及主要致敏藥品

一項三甲醫院研究[2]顯示，主要的致敏藥物為抗感染藥物、診斷用藥、抗腫瘤藥物。注射劑型占多數，大部分過敏性休克發生在用藥后30 min內。另一項研究[3]結果提示，造影劑、抗感染藥物和化療藥物為主要的致敏藥物。有研究[4]結果提示，主要的致敏藥物有抗感染藥物、血液系統藥物、診斷用藥，靜脈用藥導致過敏性休克發生率最高，70.90%的過敏性休克發生在用藥中或用藥后的30 min內。一項過敏性休克文獻研究報告指出85.46%的過敏性休克發生在用藥中或用藥后的30min內[5]。一項藥源性過敏性休克病例分析報道了63例過敏性休克患者中僅有4例發生在給藥30min以后[6]。這些研究報告與本研究報告結果趨于一致。由此看來，藥物引起的過敏性休克多為速發型，致敏藥物以抗感染藥物和診斷藥物為主。提示在患者用藥時，應在用藥30 min內嚴密監護患者的生命體征，一旦發生過敏性休克癥狀，立即給予腎上腺素并對癥治療。對于抗感染藥物，青霉素類藥物口服劑型和注射劑型在使用前均應進行皮試[2]。對于造影劑而言，碘過敏試驗不能預測患者使用造影劑后發生過敏反應的可能性[7]。與此同時，藥物過敏國際共識[8]明確提出H1受體拮抗劑和糖皮質激素不能預防IgE介導的全身過敏反應。因此，詢問患者的過敏史和用藥初期的密切監護非常重要。

3.2 過敏性休克的救治

本研究中，在過敏性休克的搶救過程中，使用糖皮質激素的患者118例（83.69%），使用率遠大于腎上腺素和H1受體拮抗劑。糖皮質激素中地塞米松使用率最高，有94例。使用糖皮質激素可降低雙相反應或遲發相反應的風險。糖皮質激素分為短效、中效和長效三大類。其中地塞米松是長效藥物，甲潑尼龍為中效藥物，氫化可的松為短效藥物。在過敏反應初期，給予短效藥物可迅速發揮抗炎作用。之后可給予長效藥物，減少遲發過敏反應發生的風險。

世界過敏組織、歐洲變應性反應與臨床免疫學會和英國國家臨床醫學研究所相繼發表了過敏性休克診斷和治療相關指南[9-11]。中國在2017年由多學會聯合發布了《嚴重過敏反應急救指南》[1]。美國過敏、哮喘、免疫學會在2020年對嚴重過敏反應指南進行更新[12]。上述相關指南均推薦對于嚴重過敏反應的患者，腎上腺素是首選藥物。一項三甲醫院過敏性休克研究報告提示，25例患者中僅有16例（64.00%）患者首選腎上腺素搶救治療[3]，另一三甲醫院的研究報告指出8例患者中只有4例（50.00%）應用腎上腺素搶救[13]。一項過敏性休克救治藥物評價研究中，腎上腺素的使用率僅占47.83%[14]，可以看出腎上腺素使用比例不高。而本研究發現，65例（46.10%）患者在搶救過程中未使用腎上腺素治療，僅采取對癥支持治療，存在腎上腺素使用不足的情況。因此，對于藥物引起的過敏性休克，亟需制定搶救的臨床路徑，明確腎上腺素的一線治療地位。對于藥物引起過敏性休克的患者，停藥后首選腎上腺素肌內注射，推薦劑量0.01 mg·kg-1。對于已發生或即將發生呼吸心跳驟停的患者或已在重癥監護室或手術期間建立靜脈通路的患者，可以考慮靜脈注射腎上腺素，推薦劑量3 ～ 20 μg·kg-1·h-1。不推薦皮下給予腎上腺素。對于氧氣支持、補液、H1受體拮抗劑、糖皮質激素等治療按需進行選擇。

綜上，藥物致過敏性休克多為速發型，建議臨床需針對該嚴重ADR的救治制定合理臨床路徑并按要求實施，明確腎上腺素的一線治療地位，改進救治過程中腎上腺素使用不足的情況，促進救治過程合理用藥。