73例西妥昔單抗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

王鑫璐，景嘯瀾，曲曉宇，李艷嬌

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021；2.東遼縣人民醫(yī)院藥劑科，吉林 遼源 136200）

西妥昔單抗（cetuximab）商品名為愛必妥（Erbitux，C-225），為人/鼠嵌合型單克隆抗體，作用于表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR），阻斷EGFR與其配體相互作用，抑制下游通路的激活，從而防止腫瘤血管形成及腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗既可以作為單一藥物使用，又可以與其他化療藥物或放療聯(lián)合使用。2004年該藥由美國FDA批準(zhǔn)用于晚期或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療[1-3]，2006年7月該藥在我國上市，臨床主要用于治療表皮因子過度表達(dá)所致結(jié)直腸癌[4]，對鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、胰腺癌也有良好效果[5]。西妥昔單抗雖治療效果好，但ADR發(fā)生比例也較高，主要包括皮膚系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為痤瘡、皮疹、皮炎等（發(fā)生率>60%）[6]，其次為全身性損害與輸注相關(guān)的過敏反應(yīng)，此外還累及呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。筆者收集與分析國內(nèi)外西妥昔單抗致ADR的個案報道，探討其相關(guān)ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，以“西妥昔單抗”、“愛必妥”、“不良反應(yīng)”、“副作用”、“致”、“引起”、“cetuximab”、“Erbitux”、“adverse reaction”、“case report”、“induced”、“associated”等為檢索詞。收集2004年1月 - 2021年4月有關(guān)西妥昔單抗致ADR的個案報道。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）文獻(xiàn)類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床病例報告。2）明確ADR的發(fā)生與西妥昔單抗相關(guān)。3）西妥昔單抗使用情況、ADR臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等資料相對完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）非中英文文獻(xiàn)。共收集符合要求的文獻(xiàn)68篇，涉及個案報道73例。其中，中文文獻(xiàn)27篇（27例），英文文獻(xiàn)41篇（46例）。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，對所收集的ADR文獻(xiàn)報道按患者的性別、年齡、原患疾病、給藥方案、ADR發(fā)生的時間、累及系統(tǒng)或器官與臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

73例ADR病例中，男性53例（72.60%），女性20例（27.40%）。除1例3歲患者外，其余均為成人，平均年齡61.13歲，中位年齡63歲，詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病與給藥方案

73例患者中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的病例最多（55例，75.34%），其次為頭頸鱗狀細(xì)胞癌8例（10.96%），鼻咽癌4例（5.48%），舌癌、食管癌各2例（2.74%），髓母細(xì)胞瘤、胃癌各1例（1.37%）。73例ADR中，使用西妥昔單抗單藥的38例（52.05%），聯(lián)合其他抗腫瘤藥31例（42.47%），不詳4例。聯(lián)合治療方案≥2種者23例（31.51%），涉及6種藥物，包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、紫杉醇。詳見表2。

表2 給藥方案情況Tab 2 Situation of administration regimens

2.3 ADR發(fā)生時間分布

西妥昔單抗所致ADR發(fā)生時間范圍較為廣泛，73例個案報道中，5例ADR發(fā)生時間不詳。用藥后60 min ～ 1周發(fā)生者最多（23例，31.50%），其次為用藥后1周 ～ 1個月（20例，27.40%）。ADR最快發(fā)生在用藥后2 min，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥后1年。詳見表3。

表3 ADR發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of ADR occurrence time

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

西妥昔單抗致ADR累及多個系統(tǒng)/器官，其中以皮膚系統(tǒng)損害最為常見（27例，36.99%），主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹（22例，81.48%）；其次為全身性損害（12例，16.40%），主要表現(xiàn)為輸注過敏（8例，66.67%）；此外，呼吸系統(tǒng)損害（8例，10.96%）、五官損害（6例，8.22%），泌尿系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、低鎂癥各5例，分別各占總例數(shù)的6.85%。詳見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs distribution involved in ADR and main clinical manifestations

2.5 ADR處理與轉(zhuǎn)歸

73例患者中，58例（79.45%）經(jīng)停藥、給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、局部使用抗菌藥物[7-8]等對癥治療后好轉(zhuǎn)；1例嗅覺喪失患者未停藥，未好轉(zhuǎn)；7例（9.59%）經(jīng)搶救無效死亡，包括間質(zhì)性肺炎4例，腎病綜合征1例，上消化道出血1例，心肌損傷1例；轉(zhuǎn)歸不詳7例。

3 討論

3.1 ADR與患者性別和年齡的關(guān)系

73例ADR病例中，主要以男性居多（53例，72.60%），ADR發(fā)生具有明顯的年齡和性別偏向性，這可能與結(jié)直腸癌患者主要為高年齡群體有關(guān)。高齡患者消化系統(tǒng)功能降低，身體機(jī)能下降，會影響藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝和排泄，同時伴有其他并發(fā)癥，易導(dǎo)致其成為ADR的高發(fā)人群，且結(jié)直腸癌患者男性比例較女性高[9]。因此臨床醫(yī)師在應(yīng)用西妥昔單抗時應(yīng)更加重視對于中老年男性患者的監(jiān)測。

3.2 ADR與原患疾病及用藥的關(guān)系

目前西妥昔單抗主要用于結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌，也用于其他癌癥如胃癌、鼻咽癌、肺癌等的治療。本文73例病例報道中，未見超適應(yīng)證用藥。患者原患疾病中結(jié)直腸癌占比最多（55例，75.34%），這主要是由于西妥昔單抗主要用于結(jié)直腸癌的治療。本研究中使用西妥昔單抗單藥治療者38例（52.05%），聯(lián)合化療31例（42.47%），其中，聯(lián)合治療方案主要以2種抗腫瘤藥物為主，主要為西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI，這可能與《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[10]中推薦使用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI作為一線治療結(jié)直腸癌方案有關(guān)。

3.3 ADR發(fā)生時間

西妥昔單抗致ADR的發(fā)生時間在用藥后的1年內(nèi)不等，主要發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，共計55例（75.34%），其中輸液相關(guān)ADR主要發(fā)生在用藥60 min內(nèi)，皮膚及其附件損害主要發(fā)生在用藥60 min ～ 1個月。因此在應(yīng)用西妥昔單抗的1年內(nèi)都要嚴(yán)密監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的ADR，特別是在用藥后的1個月內(nèi)。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及處理與轉(zhuǎn)歸

3.4.1 皮膚及其附件ADR處理與轉(zhuǎn)歸 皮膚反應(yīng)是西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)，劉娟等[11]報道，西妥昔單抗皮膚系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率高，其中以痤瘡樣皮疹最為常見。對于皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)的處置可根據(jù)皮膚反應(yīng)觀察指標(biāo)進(jìn)行，皮膚反應(yīng)分為Ⅳ級，輕度皮疹一般無需停藥，Ⅲ級以上皮疹者暫停使用西妥昔單抗，并聯(lián)合使用抗生素、激素進(jìn)行治療，Ⅳ級反應(yīng)者終止治療，并依據(jù)臨床需要采用相應(yīng)方案進(jìn)行合理治療[5]。

3.4.2 全身性損害處理與轉(zhuǎn)歸 超敏反應(yīng)是西妥昔單抗導(dǎo)致的一種很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，由于西妥昔單抗具有一定的鼠源性，90%以上的超敏反應(yīng)發(fā)生在首次輸注藥物時，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)在輸注過程中，其中約有5% ～ 21%的患者易發(fā)生過敏反應(yīng)，1% ～ 3%的患者易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)[12]。可在輸注西妥昔單抗前應(yīng)用抗組胺藥物、減緩輸液速度或用0.9% NaCl注射液稀釋來減輕輸液反應(yīng)；一旦發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)，立即停止輸液，給予吸氧或激素或抗組胺藥物，如有胸悶、憋氣癥狀可加用支氣管擴(kuò)張劑[5]。

3.4.3 呼吸系統(tǒng)ADR處理與轉(zhuǎn)歸 藥物導(dǎo)致的肺毒性主要分為兩種類型：藥物或中間代謝產(chǎn)物直接造成肺損傷；患者的炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)間接損傷肺組織[13]，臨床伴有咳嗽、氣促、呼吸衰竭、心力衰竭等現(xiàn)象，在用藥過程中應(yīng)監(jiān)測肺功能。然而西妥昔單抗與間質(zhì)性肺炎的關(guān)系與發(fā)生機(jī)制并不明確，肺部不良反應(yīng)發(fā)生率約為9%，這可能與低血清白蛋白有關(guān)。可行胸部X線片或肺CT檢查、血?dú)夥治觥㈤g質(zhì)性肺炎標(biāo)志物KL-6（Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原）和表面活性蛋白D檢測、細(xì)菌及真菌培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗，必要時行肺組織活檢，明確診斷后，如患者有細(xì)菌及真菌感染，予抗菌藥物治療；如為間質(zhì)性肺炎，予激素沖擊療法[5]。

3.4.4 其他ADR處理與轉(zhuǎn)歸 無菌性腦膜炎可能是由于過敏性反應(yīng)及血清免疫球蛋白進(jìn)入腦脊液所致，伴有頭痛、頸部僵硬、嘔吐[3]，主要為激素治療。西妥昔單抗產(chǎn)生低鎂血癥的原因是由于腎臟存在EGFR的高表達(dá)，尤其是髓袢升支，而濾過的鎂70%在此被重吸收，西妥昔單抗對EGFR的阻斷可能干擾了鎂的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。1級低鎂血癥一般不需要治療；2級低鎂血癥可予硫酸鎂4 g，qw，ivgtt，由于口服硫酸鎂易造成腹瀉，一般不采用；重度低鎂血癥可給予硫酸鎂6 ～10 g，每周3次，ivgtt[5]。

綜上，西妥昔單抗在臨床使用時出現(xiàn)ADR概率較高。因此掌握西妥昔單抗的輸注方法、ADR處理方案是防治ADR的關(guān)鍵。臨床應(yīng)用過程中，需加強(qiáng)藥物治療的安全性監(jiān)測，做到及時發(fā)現(xiàn)并迅速采取相應(yīng)措施來處理不良反應(yīng)，確保患者用藥安全。