奧卡西平聯合左乙拉西坦對顳葉癲癇患者認知功能的影響

張千超 李吉順

癲癇是一種較常見的神經系統綜合征,是由腦神經元異常放電而引起的突發性、短暫性癇樣發作。顳葉癲癇是最常見的癲癇類型,占難治性癲癇的60%～70%。癲癇反復發作可導致認知功能損害,有報道顯示,30%～40%的癲癇患者伴有認知功能障礙。目前人們對顳葉癲癇致認知功能損害的機制尚不完全清楚。研究表明［1］,癲癇的病因、發作年齡、發作類型、頻率、嚴重程度、遺傳、藥物、反復發作后的腦結構損傷等多種因素均可能對癲癇患者的認知功能產生影響。癲癇的治療目標是消除腦電圖的癇樣發作和控制臨床癥狀,目前主要依靠抗癲癇藥物治療。但各種抗癲癇藥物的臨床療效有差異,且對認知功能是有益還是有害,特別聯合用藥的藥物劑量負荷增加,對認知的影響如何還有待研究。奧卡西平治療癲癇的臨床療效好,但有研究表明,其可能具有加重癲癇患者認知功能損害的風險,而左乙拉西坦則對認知具有正向作用［2］。本研究采用奧卡西平聯合左乙拉西坦治療顳葉癲癇患者,觀察其對認知功能的影響,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年6 月～2017 年12 月收治的84 例顳葉癲癇患者作為研究對象。納入標準：①符合2005 年國際抗癲癇聯盟推薦的診斷標準,并經腦電圖證實有典型癇樣放電,發作頻率每年至少有1 次；②年齡≥18 歲；③右利手；④入組前未接受抗癲癇藥物治療。排除標準：①合并嚴重心肝腎疾病；②合并顱內病變；③有精神病史；④藥物過敏。將患者根據治療方法不同分為研究組(44 例)與對照組(40 例)。研究組：男25 例,女19 例,年齡18～35 歲,平均年齡(25.36±5.93)歲；對照組：男22 例,女18 例,年齡20～34 歲,平均年齡(27.42±6.52)歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究均經患者簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者均口服奧卡西平(浙江九洲藥業股份有限公司,國藥準字H20133111)治療,初始劑量為4～5 mg/(kg·次),2 次/d,之后每周逐步增加劑量,每周增加2.5～5.0 mg/(kg·次),2 次/d,最大劑量不超過48 mg/(kg·d)。研究組患者在對照組基礎上加用左乙拉西坦(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司,國藥準字H20153119),初始劑量為2.5～5.0 mg/(kg·次),2 次/d,之后每周逐步增加劑量,每周增加5～10 mg/(kg·次),2 次/d,最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。兩組患者均連續治療12 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察兩組患者治療過程中的不良反應,于治療前后復查腦電圖。判斷治療顳葉癲癇的臨床療效：①臨床控制：癇樣放電完全消失；②顯效：癇樣放電減少>75%；③有效：癇樣放電減少50%～75%；④無效：癇樣放電減少<50%。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。治療前后分別采用修訂韋氏成人智力量表(WISC-RC)評估患者的認知功能,本量表具有良好的信度與效度,包括語言智商、操作智商、總智商,得分越高,則表示認知功能越好。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組臨床控制11 例(25.0%),顯效21 例(47.7%),有效7 例(15.9%),無效有5 例(11.4%),總有效率為88.6%。對照組臨床控制6 例(15.0%),顯效12 例(30.0%),好轉10 例(25.0%),無效12 例(30.0%),總有效率為70.0%。研究組的總有效率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.508,P<0.05)。

2.2 兩組治療前后的認知功能評分比較 研究組治療前的語言智商為(85.14±10.15)分,操作智商為(97.83±18.60)分,總智商為(102.52±13.26)分；治療后的語言智商為(91.51±4.27)分,操作智商為(101.47±5.22)分,總智商為(103.31±4.83)分。對照組治療前的語言智商為(86.72±13.21)分,操作智商為(97.36±14.26)分,總智商為(100.11±14.39)分；治療后的語言智商為(87.27±4.88)分,操作智商為(96.52±4.81)分,總智商為(100.20±4.07)分。治療前,兩組患者的語言智商、操作智商、總智商評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,研究組的語言智商、操作智商評分高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),總智商評分與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。對照組的語言智商、操作智商、總智商評分與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。研究組的語言智商、操作智商、總智商評分均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組藥物不良反應發生情況比較 研究組患者出現嗜睡3 例(6.8%),腹瀉5 例(11.4%),皮疹2 例(4.5%)。對照組患者出現頭痛1 例(2.5%),惡心2 例(5.0%),腹瀉1 例(2.5%)。兩組患者均無肝腎功能損害,心電圖正常,不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.444,P>0.05)。

3 討論

癲癇是常見的慢性腦功能失調綜合征,病因復雜,臨床表現多樣,呈反復發作性。顳葉癲癇是癲癇中發病率最高的一種癲癇,多為復雜部分性發作,治療困難。目前人們顳葉癲癇的發病機制尚不完全清楚。研究發現,在難治性癲癇中60%～80%存在顳葉內側海馬硬化。海馬病變與癲癇的發病互為因果,海馬硬化被認為是顳葉癲癇的病理性改變［3］。腦神經元反復的異常放電可引起認知功能損害,80%的癲癇患者的認知功能低于正常水平,其中超過一半的患者存在明顯的認知功能障礙。有研究對顳葉癲癇患者進行擴散張量成像檢查,發現患者的顳葉與邊緣系統神經網絡之間的聯系受損,這勢必會影響認知功能。

目前對于癲癇主要采取藥物治療,雖然抗癲癇藥物能夠控制癇樣放電,但另一方面,抗癲癇藥物作用于大腦,對神經系統發育有影響,可能會損害認知功能,如降低持續注意力、降低學習能力等。不同抗癲癇藥物對認知的損害程度不同,聯合用藥的認知損害可能具有疊加作用。而研究表明,左乙拉西坦和拉莫三嗪對認知的不利影響最小,尤其是左乙拉西坦被多個研究證明其不僅無認知損害,而且還對認知功能具有正向作用,是已存在認知功能障礙患者的理想用藥［4］。左乙拉西坦系吡拉西坦類似物,可通過與突觸囊泡蛋白2A 結合,調節神經遞質釋放,并能下調大腦皮層的γ-氨基丁酸(GABA)受體,調整神經元回路等作用,以此控制癇樣放電。多項安慰劑對照的臨床試驗表明,左乙拉西坦對難治性癲癇具有良好效果,可有效改善腦電圖,減少癇樣放電。有研究表明,左乙拉西坦可能通過調節注意力和語言中樞代謝改善認知［5］。奧卡西本身無藥物活性,但其可在體內代謝成10-單羥基衍生物,可通過調節鈉離子、鈣離子、氯離子通道發揮抗癲癇作用,療效好,但對其認知保護作用有爭議,甚至可能對癲癇患者的認知功能有損害。

本研究采用奧卡西平聯合左乙拉西坦治療顳葉癲癇患者,結果顯示,研究組的總有效率88.6%高于對照組的70.0%,差異有統計學意義(P<0.05)。說明奧卡西平聯合左乙拉西坦治療顳葉癲癇能夠提高臨床療效。在認知功能方面,研究組的語言智商、操作智商、總智商評分均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。本研究結果并未反映出奧卡西平對癲癇患者的認知功能有不利影響,但其與左乙拉西坦聯用不僅并未因藥物劑量負荷的增加而加重對認知的損害,反而患者的認知功能有改善,提示左乙拉西坦具有認知保護作用。兩組患者均無肝腎功能損害,心電圖正常,不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組不良反應發生率均較低,且輕微,患者能夠耐受。

綜上所述,顳葉癲癇患者采用奧卡西平聯合左乙拉西坦治療,可獲得更好的臨床療效,并對認知功能有改善作用,不良反應輕微。