高原暴露下認知功能障礙的研究進展

馬薛欣雨 楊曉娟 楊志福 王劍波 張粉紅 曹金一

1）陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046 2）西安大興醫院，陜西 西安 710000 3）空軍軍醫大學西京醫院，陜西 西安 716000 4）中醫藥轉化醫學四川省重點實驗室，四川 成都 610041

高原環境的面積約占國家總面積的1/4，邊界線長約3 000 km，與多個國家相鄰，具有非常重要的戰略位置，更是社會安定的基石。隨著“一帶一路”經濟帶發展和西部大開發的建設，高原旅游、高原救援、高原軍事行動的增加，越來越多的工作人員、游客及軍隊需要在短期內進入高原地區工作或旅游。而人體短時間內進入高海拔地區對低寒低氧的環境并不易適應，特別是對缺氧最為敏感的中樞神經系統易受影響，易引發認知功能障礙。

高原暴露下認知障礙是由于高原環境中的腦部受到強烈低壓低氧刺激導致腦部代謝功能障礙，血管調節失常，將直接損傷神經系統結構的完整性及正常生理功能。其中海馬組織對缺氧最為敏感，從而影響人們的記憶、判斷力、執行能力等認知功能，還會影響四肢協調能力、一般運動能力等運動功能。當人體長時間暴露于低氧環境中時，更會誘發高山病（acute mountain sickness，AMS）及高原腦水腫（high altitude cerebral edema，HACE）等多種致死率極高的高原病，其中HACE誘發的認知功能障礙，輕度包括持續性頭痛、惡心和認知模糊，更嚴重的癥狀包括共濟失調、嗜睡和昏迷［1-2］，嚴重者可出現致命的腦功能障礙癥狀。然而高原暴露下認知功能障礙作為一項醫學難題，目前其發病機制尚不清楚，且治療手段單一。因此，積極尋找高原暴露下認知障礙的發病機制，有效治療及預防認知功能障礙的進展及發生是當今的研究熱點。本文就近年來對高原暴露下認知功能障礙的發病機制及治療的最新認識做一綜述，希望能為其臨床診治提供新思路。

1 高原暴露與認知功能障礙的相關性

1.1 海拔高度與認知功能障礙高原環境中的缺氧狀況會引起呼吸系統、心血管系統、中樞神經系統等多個器官功能障礙，而中樞神經系統對缺氧更為敏感。近期有大量的文獻研究表明［3-6］，隨著海拔高度的增加，認知功能顯著降低，其中包括學習、空間、工作記憶以及執行功能等各個方面。由此表明，不同的海拔高度會引起不同程度的認知能力障礙，且認知功能障礙的程度與海拔高度正相關。

1.2 高原暴露時間與認知功能障礙研究表明［7-8］，隨著高原暴露時間的延長，受試者的注意力、信息處理率、空間認知能力和執行功能均出現不同程度的損傷，提示長期暴露于高原環境中，會導致認知功能的損傷，且暴露的時間越長，認知功能損傷越嚴重。

2 高原暴露導致認知功能障礙的可能機制

目前，高原暴露下認知障礙的發病機制尚未完全闡明［8-9］。目前認為谷氨酸的釋放，鈣超載、線粒體損傷、自由基堆積等導致海馬區神經元死亡是造成急性高原認知障礙的直接原因［8-9］。但近期有海量的文獻［10-32］報道顯示，高原暴露下認知障礙的發生可能與氧化應激反應、神經遞質的釋放、神經細胞的損傷、低氧誘導因子的參與、炎性因子的分泌等5個方面密切相關。

2.1 高原暴露與氧化應激反應生理情況下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成與消除非常緩慢，并處于動態平衡狀態。而抗氧化酶系如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物（glutathione peroxidase，GPx）清除，同時丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平反應機體內脂質過氧化損傷程度。在低氧環境中，細胞內活性氧自由基產生過多，而消除遠遠不及產出速度，在此期間過量的ROS可以攻擊細胞、組織和器官，導致氧化應激反應，而海馬區ROS 的積累會直接導致神經元損傷，最終神經細胞凋亡［10］。在高原認知氧化應激的相關報道中發現，ROS的水平與海拔上升速率、海拔高度、暴露時間相關［11］。此外還有報道表明［12］，9 km超高海拔暴露24 h會導致大鼠血漿SOD、GPx 降低，而MDA 顯著增加。說明隨著海拔高度的升高與高原暴露時間的延長，機體短時間內產生過量的ROS，導致氧化應激反應的發生，從而導致海馬區神經元損傷，導致認知功能障礙。

2.2 高原暴露與神經遞質的釋放在高原暴露導致的記憶損傷中，神經遞質發揮著重要的作用。谷氨酸是神經系統中的興奮性氨基酸，參與者多種認知功能過程，也與多種神經系統疾病關系密切。谷氨酸水平在正常生理狀態中濃度穩定，其水平的高低影響神經細胞的功能，嚴重時會誘導神經元損傷。在高原環境中，由于氧氣的匱乏，興奮性氨基酸遞質增加導致再攝取功能紊亂，影響到抑制性神經元和興奮性神經元的活動。同時低氧導致抑制性突觸抑制功能增強，使膜興奮性增強，發生去極化，從而導致大量谷氨酸遞質進入突觸間隙，誘導著神經元的進一步損傷［13］。有研究表明［14］，海拔7 600 m暴露不同時間后，谷氨酸的合成和釋放增多，谷氨酸脫氫酶活性增強，造成神經毒性，引起神經元的不同程度的損傷。隨著相關性研究的深入，學者們發現乙酰膽堿含量的改變在高原暴露認知障礙中也起到重要作用。乙酰膽堿是一類重要的中樞神經遞質，參與多種高級腦功能過程，低氧環境中乙酰膽堿酯酶含量增加，乙酰膽堿含量降低。隆敏等［15］報道了1 名模擬急進高原24 h的男性青年血漿中去甲腎上腺素的變化趨勢，2 h、10 h較模擬前顯著下降，但是隨后呈現出升高趨勢。因此，除谷氨酸受體抑制劑外，乙酰膽堿酯酶抑制劑也能夠改善低壓低氧誘導的記憶損傷［16］，具有治療高原認知功能障礙的潛力。

2.3 高原暴露與神經細胞的損傷皮質、海馬和紋狀體在認知行為中同樣起重要作用，其中海馬在記憶產生的早期階段十分重要，并負責儲存和檢索記憶［17］。而海馬區存在大量的谷氨酸源細胞，這也是海馬區對低壓低氧環境如此敏感的重要原因之一［18］。有研究表明［19］，海拔6 100 m 中暴露24 h 內，海馬CA1 和CA3區、紋狀體及皮質形態學上都有顯著改變，發現致密混亂的圓點（神經細胞）和少數空泡現象，出現病理上的形態改變，說明高原暴露水平的高低對皮質、海馬和紋狀體有一定的損害。此外還有研究發現海拔4 100 m，30 h 暴露后大鼠海馬出明顯的損傷，包括CA1區細胞和細胞核體積增大、胞漿增多和線粒體的膨脹化，但CA3 區神經細胞結構正常，但出現核糖體線粒體增多，粗面內質網減少的現象［20］，進一步說明高原暴露水平升高會導致海馬神經細胞的壞死。由于儲存信息是海馬神經細胞最主要的功能，因此，海馬神經細胞的壞死是造成急性高海拔暴露中大腦認知功能障礙的重要原因。

2.4 高原暴露與低氧誘導因子1α（HIF-1α）的參與HIF-1α是細胞對低氧反應的主調節因子，會通過機體缺氧而達到激活條件［21］。HIF-1α調控多種與缺氧相關的細胞因子的表達，如調節血管生成、血管運動管制、紅細胞生成素、鐵代謝、細胞周期控制和葡萄糖轉運等，可以說HIF-1α在高原暴露認知障礙中發揮著重要的作用。SARKAR 等［22］研究柚皮素和槲皮素對缺氧誘導后的小鼠行為損傷和神經元損傷后發現，8%O2環境中，12 h 后HIF-1α的表達顯著性升高，造成小鼠腦功能障礙。WANG 等［23］報道紅景天可通過HIF-1 α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信號通路調節線粒體能量代謝和細胞凋亡，從而減輕低壓低氧誘導的神經元損傷和細胞凋亡。因此在高原暴露的環境中，HIF-1α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信號通路被激活，導致HIF-1α的水平隨之增高。研究表明，對于高原暴露下認知功能損傷的治療機制可能與抗氧化應激、抑制組織損傷及改善PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信號通路相關［24］。因此，大部分學者認為，通過調節與HIF-1α相關的信號通路可以達到治療高原暴露下認知功能障礙的目的［22-24］。然而，部分學者認為，HIF-1α實際存在損傷和保護神經的雙重效應。這種雙重效應取決于缺氧時HIF-1α對葡萄糖轉運蛋白（GLUT）家族的影響［25-29］。

大腦在生理條件下無法儲存碳水化合物，因此大腦功能幾乎完全依賴于血液提供的葡萄糖儲存和產生ATP，葡萄糖轉運就是極為關鍵的一步。GLUT 家族是腦內能源供給代謝的關鍵。在腦內作用的GLUT 家族主要有GLUT1 和GLUT3，具有不同的功能［25］。GLUT1 分為兩種類型：相對分子質量為55 的GLUT1位于血-腦屏障的微血管細胞中，其中45u 位于上皮細胞以及星形膠質細胞中。GLUT1 的作用主要是將葡萄糖轉運通過血-腦屏障的內皮細胞，并幫助萄糖穿過神經膠質細胞膜［26-27］。GLUT3 是則是神經元葡萄糖轉運蛋白［28］。腦缺氧狀態時，HIF-1α與HIF-1β聚合形成活性HIF-1，增加GLUT1 的表達，從而促進葡萄糖的腦內運輸，耐受缺氧和缺血環境［29］。所以，HIF-1α還可以間接調控GLUT家族的水平，從而使機體耐受缺氧環境。若GLUT 家族的水平降低，則會導致腦內能量供給失調從而導致神經細胞死亡。因此，GLUT1和GLUT3在大腦中的表達變化對于高原暴露下認知障礙的臨床治療具有重要意義。

2.5 高原暴露與炎性因子的分泌炎癥因子在急性高原疾病的發病機制中也起到重要作用，機體發生氧化應激時，核轉錄因子-κB 被激活，其亞單位p65 進一步調節腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-β（IL-β）的表達。其中TNF-α是最強大的炎癥因子，對淋巴細胞和中性粒細胞損害最大，并加重氧化應激效應，促進其他細胞因子產生與釋放，加重炎癥反應［30-33］。在低壓缺氧引起炎癥細胞因子，包括腫瘤壞死因子-α人和動物血漿中IL-1β、IL-6和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）水平與AMS呈正相關［32-33］。因此，抑制TNF-α、IL-6以及IL-β等炎性因子的表達可以達到治療高原暴露下認知功能障礙的目的。

3 高原暴露下認知障礙的防治

目前對高原認知障礙的防護措施：（1）階梯型上升海拔，提高機體對低氧的耐受能力。（2）提高低氧預適應能力，即HIF-1α等轉錄因子活性，影響其通路下游蛋白質的表達，提高抗缺氧能力。（3）耐低氧訓練，通過爬山、跑步等運動增強心肺功能，提高缺氧適應能力。而目前在治療措施上主要為藥物治療，以下分為西藥治療與中藥治療展開綜述。

3.1 西藥防治乙酰唑胺通常用于治療急性高山病，有研究評估了乙酰唑胺在高原暴露時對認知能力的潛在影響，發現乙酰唑胺對注意力集中、認知加工速度、反應時間、短期記憶和工作記憶等神經心理指標均有改善作用［34］。但乙酰唑胺存在一定的不良反應，包括頭暈、惡心、心律異常等。地塞米松常被用于高原疾病早期治療藥物，但一般不作為預防藥物［35］。利尿藥通過預防體液過多，預防多種高原疾病，但相比乙酰唑胺優勢較低［36］。然而最新的研究［37］表明，膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿和加蘭他敏可以顯著減輕6 100 m海拔暴露大鼠的水迷宮行為學和病理生理指標，改善了高原認知障礙。鈣離子拮抗劑如尼莫地平、依拉地平等通過阻滯鈣離子內流保護神經元［38-39］。其中依拉地平可以減少低氧引起的氧自由基和細胞色素C 的釋放，改善高原7 500 m 暴露大鼠的空間記憶能力。神經元保護劑乙酰左旋右堿通過改善線粒體損傷，緩解鈣離子超載導致的神經毒性，從而保護神經元，提高認知功能［40］。褪黑素可在高原環境中通過降低脂質過氧化，調節抗氧化酶活性增強機體抗氧化應激能力達到改善神經細胞存活條件，降低記憶、認知損傷［41］。

3.2 中藥防治治未病在《黃帝內經》中被弘揚，內核就是中醫預防大于治療的思想源遠流長。在《素問》中指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂……”。治未病思想作為中醫獨特的文化，即在得病前做好防御工作，以防止疾病的產生，尤其是在高原暴露面前，更應該發揚中醫治未病的理論，防患于未然，充分發揮中醫藥的特色與長處，以低不良反應、高療效的優勢降低高原病的發生率，減緩高原暴露下認知障礙的癥狀。中醫病癥中并無高原認知障礙的確切病名，這是因為古代難以形成急速的海拔上升。根據認知障礙的癥狀，與之相關的病癥為“中風”“癇病”“腦瘤”等。高原疾病由于其低氧高寒的自然環境誘因，所以核心病機大多為氣虛、血瘀、陽竭，圍繞益氣活血扶正生陽的方法治療，防治效果更佳。

研究表明，紅景天苷對6 km 海拔暴露大鼠的神經細胞凋亡起到保護作用，作用機制主要為減輕海馬區神經元損傷，逆轉RhoA 蛋白表達和ERK和JNK蛋白的磷酸化水平［42］。紅景天還能通過降低氧耗速度，增加機體氧供提高機體的抗缺氧能力，降低應激反應，從而提高人體對高原缺氧環境的適應力，提高高原勞動能力。ZHENG 等［43］發現淫羊藿苷可對抗AHH 導致的持續性認知功能障礙，是通過增加核因子E2、P45 相關因子2、血紅素加氧酶-1、NAD（P）H：醌氧化還原酶1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的表達，抗海馬氧化，從而保護神經元。研究發現白藜蘆醇可降低高原腦水腫的同時減輕24 h 急性暴露于HH 的Y 迷宮工作能力損傷，改善認知障礙。槲皮素通過改善HH誘導的海馬線粒體和突觸損傷，調節sirtuin-1、PGC-1α的表達，以及與線粒體生物發生和有關的蛋白質，從而增加纖維連接蛋白Ⅲ型結構域蛋白5（FNDC5）和腦源性神經營養因子（BDNF）的表達而改善低壓低氧所致記憶障礙［44-45］。丹參酮可通過降低高原低壓低氧大鼠的海馬氧化應激水平，提高清除氧自由基能力保護海馬神經元，從而對抗大鼠的認知功能障礙［46］。人參皂苷Rg3 能在高原環境下提高大鼠的運動抗疲勞能力及改善高原環境中運動疲勞后大鼠學習記憶能力，保護海馬CA1 區神經元損傷［47］。銀杏葉提取物（EGb761）也可以起到海馬CA1區神經元的保護作用，改善血-腦屏障滲透性降低和記憶功能障礙等［48］。近些年中醫藥在治療高原暴露下認知功能障礙的實驗研究逐步增多，中醫藥治療此病的潛力日益顯現，因此極有可能被廣泛用于高原暴露下認知功能障礙的治療中，但還需大量的臨床研究肯定其作用。

4 結論與展望

高原暴露下認知功能障礙作為一項醫學難題，目前其發病機制尚不清楚，可能與氧化應激反應、神經遞質含量的改變、神經細胞的損傷、低氧誘導因子1 α的水平、炎性因子的參與最為密切。因此，深入研究高原暴露下認知功能障礙的發病機制，并有效治療及預防認知功能障礙的進展及發生是當今的研究熱點。隨著近年來關于高原環境與認知功能障礙的不斷研究，現代醫學對其治療取得長足的進展，此外隨著中醫對其認識的不斷加深，中醫藥對高原暴露下認知功能障礙的防治也在不斷發展與進步，其具有不良反應小、效果佳的天然優勢。但也存在一定的局限性，缺乏大量樣本的隨機對照試驗研究，使得循證醫學證據相對不足，阻礙了其進一步發展與應用。相信隨著大量相關性研究的深入，對高原暴露下認知功能障礙的認識進一步加深，使其臨床治療邁入新階段。