逍遙丸質(zhì)量控制技術(shù)研究進展*

胡麗彬，黃 勝，顏冬蘭，吳崇樂，葉惠煊，袁利群

（九芝堂股份有限公司·湖南省中藥固體制劑工程技術(shù)研究中心·中藥驗方湖南省工程研究中心，湖南 長沙 410205）

逍遙丸源自《太平惠民和劑局方》，由當(dāng)歸、柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、生姜、薄荷、甘草組方。方中柴胡為君藥，當(dāng)歸、白芍為臣藥，白術(shù)、茯苓、甘草、薄荷為佐藥，全方共調(diào)氣血，疏肝解郁，脾虛得?。?］。該方廣泛用于治療婦女乳腺增生、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)失調(diào)、多囊卵巢綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征，以及抑郁癥、焦慮癥等疾?。?］。2020 年版《中國藥典（一部）》收載逍遙丸蜜丸、濃縮丸、水丸 3 個 品種［3］，批 準(zhǔn) 文號共 234 個［4］。在此綜述了2010 年至2019 年文獻報道的逍遙丸的質(zhì)量控制技術(shù)，為建立該制劑更完善的質(zhì)量控制體系提供參考。

1 鑒別方法

1.1 顯微鑒別及薄層色譜（TLC）鑒別

2020 年版《中國藥典（一部）》中，主要采用了顯微鑒別、TLC 鑒別法對處方中除薄荷外的其他藥材進行了定性鑒別。

1.2 高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜技術(shù)

江雪欣等［5］利用正交試驗優(yōu)化逍遙丸前處理方法，對指紋圖譜共有峰進行主成分分析，建立了逍遙丸的HPLC 指紋圖譜，為其質(zhì)量評價提供了依據(jù)。

1.3 氣相色譜（GC）技術(shù)

馬敏等［6］采用 GC 法、DM － 5 毛細(xì)管色譜柱、程序升溫、氫火焰離子化檢測器（FID）進行檢測，對逍遙丸中的薄荷進行了質(zhì)量評價，解決了該制劑現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中缺乏薄荷鑒別的問題，可較好地控制質(zhì)量。馬敏等［7］采用GC法對逍遙丸中薄荷、白術(shù)及當(dāng)歸進行一測多評，可較好地用于逍遙丸中薄荷、白術(shù)及當(dāng)歸的質(zhì)量評價。姚立山等［8］采用 GC 法和氣相色譜 － 質(zhì)譜（GC － MS）聯(lián)用法檢測了逍遙丸中薄荷腦和香芹酮的含量，并建立了摻偽檢驗方法，可較好地控制逍遙丸的產(chǎn)品質(zhì)量。

1.3 毛細(xì)管電泳技術(shù)

孫國祥等［9］采用毛細(xì)管區(qū)帶電泳法建立了逍遙丸的毛細(xì)管電泳指紋圖譜，以咖啡酸色譜峰為參照，確定了13 批逍遙丸樣品的21 個共有指紋峰，并通過聚類分析確定用其中10 批樣品生成對照指紋圖譜，為逍遙丸的質(zhì)量控制提供新的參考依據(jù)。

2 含量測定方法

2.1 HPLC 法

2020 年版《中國藥典（一部）》中采用 HPLC 法測定逍遙丸中芍藥苷的含量，對其進行質(zhì)量控制［3］。此外，眾多學(xué)者還建立了HPLC 法單一測定逍遙丸中槲皮素［10］、甘草酸［11－12］、甘草苷［13］等的含量，以及同時測定其多種成分的含量。

田潔等［14］以乙腈 －0.05% 磷酸水溶液為流動相，梯度洗脫，檢測波長為278 nm，建立了測定逍遙丸中阿魏酸和甘草酸含量的方法。宿健桃等［15］以乙腈 － 水（34 ∶66，V／ V）為流動相，檢測波長為210 nm，建立了測定逍遙丸中柴胡皂苷a 和柴胡皂苷b2含量的方法。劉輝等［16］建立了同時測定逍遙丸中芍藥苷和甘草酸含量的方法。陳利平等［17］以乙腈 －0.1% 磷酸溶液（15 ∶85，V ／ V）為流動相，建立了同時測定逍遙丸（濃縮丸）中芍藥苷和阿魏酸含量的方法。蘇蘭宜等［18］以乙腈－0.1%磷酸溶液（梯度洗脫），建立了同時測定逍遙丸中芍藥苷和槲皮素含量的方法。成英等［19］以甲醇－0.5%冰醋酸溶液為流動相，梯度洗脫，建立了同時測定逍遙丸中甘草苷、異甘草素和甘草酸含量的方法。李向陽等［20］建立了定量測定8 家企業(yè)生產(chǎn)的逍遙丸中芍藥苷、游離苯甲酸和苯甲?；傑蘸康姆聪郒PLC 法。趙巍等［21］建立了同時測定逍遙丸中6 種活性成分（綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸和 Z－藁本內(nèi)酯）含量的波長變換HPLC法。劉一兵等［22］建立了在3 個波長下同時測定逍遙丸中芍藥苷、甘草苷、柴胡皂苷b2、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ及阿魏酸5 個成分含量的HPLC 法。李捷茹等［23］建立了同時測定逍遙丸中柴胡皂苷、芍藥苷、甘草苷、異甘草素、甘草酸銨、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、甘草次酸7 種成分含量的HPLC 二極管陣列檢測器波長切換法。董永華等［24］以甘草酸為參照物，采用一測多評法建立了同時測定逍遙丸中綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸、Z－藁本內(nèi)酯含量的 HPLC 法。

2.2 指紋圖譜技術(shù)

李海燕［25］以乙腈（A）－0.2% 磷酸水溶液（B）為流動相，梯度洗脫，建立了測定逍遙丸中主要成分（綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸和藁本內(nèi)酯）含量的HPLC指紋圖譜，為逍遙丸的質(zhì)量控制提供了可靠的方法。

2.3 近紅外色譜（NIR）技術(shù)

雷敬衛(wèi)等［26］采用NIR 法，建立了逍遙丸（濃縮丸）中水分含量的快速測定方法，結(jié)果水分定量分析模型的相關(guān)系數(shù)、校正均方差、預(yù)測均方差分別為0.953 52，0.132，0.177。白雁等［27］采用 HPLC 法測定樣品中芍藥苷的含量，采用偏最小二乘法（PLS）建立了芍藥苷含量與NIR 間的多元校正模型，所建芍藥苷定量分析模型的相關(guān)系數(shù)、內(nèi)部交叉驗證均方差、校正均方差分別為0.997 75，0.350 93，0.048 8。研究結(jié)果表明，NIR 法可用于逍遙丸（濃縮丸）中芍藥苷含量的快速測定。權(quán)勤波［28］采用NIR 法建立了逍遙丸的質(zhì)量評價模型，并選取多個廠家的逍遙丸進行模型驗證。結(jié)果表明，所建立的模型穩(wěn)定，可用于全國藥品檢測車模型數(shù)據(jù)庫。

2.4 毛細(xì)管電泳法

易潤青等［29］以對硝基苯甲酸為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，采用未涂層彈性融硅石英毛細(xì)管柱，檢測波長為210 nm，建立了測定逍遙丸中柴胡皂苷a 和柴胡皂苷d 含量的毛細(xì)管電泳法。

3 小結(jié)與展望

HPLC 指紋圖譜技術(shù)、毛細(xì)管電泳技術(shù)等鑒別技術(shù)均能較好地對逍遙丸中各味藥材進行鑒別，靈敏度高，尤其是GC 技術(shù)能解決該制劑現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中缺乏薄荷鑒別的問題。HPLC 法同時測定逍遙丸中多種成分能更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，為生產(chǎn)企業(yè)建立高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制方法提供參考。NIR 技術(shù)的建立能為生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制提供一個快速測定含量的方法。目前，逍遙丸生產(chǎn)企業(yè)較多，僅以HPLC 法測定芍藥苷的含量會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，全面建立高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制方法，有利于提升逍遙丸的整體質(zhì)量。

目前，中藥的質(zhì)量控制大多采用中藥中1 種或幾種化學(xué)成分含量作為控制指標(biāo)，所建立的化合物可能既不與藥物療效密切相關(guān)，也不具有整體代表性，不能準(zhǔn)確評估中藥的產(chǎn)品質(zhì)量［30］。因此，關(guān)于中藥制劑的質(zhì)量控制研究，建議從以下幾方面考慮：1）隨著現(xiàn)代檢測技術(shù)的進步，質(zhì)量控制中應(yīng)將指標(biāo)成分、指示成分、類成分相結(jié)合，建立能綜合評估產(chǎn)品質(zhì)量－藥效相關(guān)聯(lián)的質(zhì)控方法。2）將中藥的指紋圖譜與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相結(jié)合，建立基于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的中藥活性指紋圖譜，以整體化學(xué)輪廓手段建立中藥質(zhì)量評價方法。3）構(gòu)建基于多成分集合的中藥溶出曲線評價方法、“多元素譜”整體表征、紅外顯微成像可視化技術(shù)，建立基于化學(xué)等價的中藥質(zhì)量一致性評價方法，探索基于細(xì)胞－內(nèi)源性物質(zhì)－指標(biāo)基因多層次、多指標(biāo)相結(jié)合的生物等效性評價方法，最終建立評價中成藥性、效合一的一致性評價技術(shù)。