血府逐瘀湯聯合米非司酮治療子宮肌瘤療效和安全性Meta 分析*

溫小娟 ，陳柏君 ，黃睿玨 ，李亥辰 ，郜發寶

（1. 云南中醫藥大學基礎醫學院，云南 昆明 650500； 2. 四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

子宮肌瘤是絕經前婦女最常見的盆腔實性腫瘤［1－2］，40 ～50 歲婦女的子宮肌瘤發病率最高，達50% ～70%。大量研究顯示，子宮肌瘤的發生與性激素代謝失調相關，是性激素依賴性腫瘤［3－5］。米非司酮與孕激素類似，是目前治療子宮肌瘤的常用藥物。但部分患者因耐藥而需增大劑量，或因其可致子宮內膜增生，限制其長期使用，也有部分患者選擇手術治療。古代醫家認為，子宮肌瘤屬“瘕”“積”范疇。清代醫家王清任所擬血府逐瘀湯具有活血化瘀功效［6］，能顯著改善子宮肌瘤患者的臨床癥狀、血清性激素水平及瘤體大小。本研究中對已發表的隨機對照試驗（RCT）進行Meta 分析，以評價及比較血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象，子宮肌瘤患者；干預措施，試驗組給予血府逐瘀湯＋米非司酮，對照組給予米非司酮；結局指標，臨床有效率、子宮體積、子宮肌瘤體積、血清性激素（孕酮、促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇）；文獻類型，國外及國內公開發表的關于血府逐瘀湯、米非司酮治療子宮肌瘤的RCT，試驗組干預措施為米非司酮片＋血府逐瘀湯（由生甘草、紅花、桃仁、柴胡、枳殼、桔梗、川牛膝、赤芍、川芎、當歸、生地等組方），對照組干預措施為米非司酮片。

排除標準：重復發表；動物試驗、綜述、專家經驗、個案病例報道；非血府逐瘀湯、米非司酮治療子宮肌瘤；血府逐瘀湯合并其他中醫方劑治療子宮肌瘤；缺乏對照組；原文缺乏嚴謹性，有明顯錯誤。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中國知網、萬方、維普、讀秀、中國生物醫學文獻數據庫，以及 Medline，Embase，The Cochrane Library 數據庫。中文檢索詞為“血府逐瘀湯”“米非司酮”“子宮肌瘤”，按主題詞檢索；英文檢索詞為“Xuefu － zhu － yu decotion”“Mifepriston”“Uterine fibroids”，按自由詞檢索。檢索年限為自建庫至2020 年1 月。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究偏倚風險評估

由兩位工作人員獨立檢索相關文獻，篩選整理資料。如遇疑難不能協商解決時，由第三方決斷。以Cochrane 協作網系統評價員手冊作為納入文獻的偏倚風險評估標準。由兩位研究者獨立完成偏倚風險評估，并相互核對，如遇分歧，通過討論協商解決。在此過程中如遇疑難不能協商解決時，由第三方決斷。

1.4 統計學處理

采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。風險比（RR）用于分析統計二分變量，均數差（MD）用于分析連續變量，統計各效應量的 95% 置信區間（CI）。采用Cochrane Q 檢驗對各研究結果進行異質性評價，同時結合定量判斷異質性大小。行Meta 分析時，固定效應模型適用于異質性較小的統計學研究結果（I2＜50%且 P＞0.1）；隨機效應模型適用于異質性較大的統計學研究結果。采用倒漏斗圖分析文獻潛在的發表偏倚。敏感性分析指在每個Meta 分析結果中逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量，以檢驗Meta 分析結果是否穩定。P ＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與篩選結果

按文獻檢索策略，最初共檢索到文獻259 篇，通過逐篇閱讀全文，根據文獻納入及排除標準，最終納入文獻15 篇。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及篩選結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入15 個RCTs，涉及1 211 例子宮肌瘤患者，其中試驗樣本量50 ～147 例。納入研究的基本特征見表1，血府逐瘀湯組方劑量見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究的血府逐瘀湯組方劑量（g）Tab.2 The prescription dose of the Xuefu Zhuyu Decotion included in the studies（g）

2.3 偏倚風險評價

6 項研究提及隨機分配方法，其中 1 項研究［9］采用抽簽法，5 項研究［7，11，13，15，20］均采用隨機數字表法，其余9 項研究［8，10，12，14，16－19，21］僅提及隨機字樣；均未提及參與偏盲的方式（單盲或雙盲）；也未提及分配方案的隱藏及結局的偏倚。詳見圖2。

圖2 個體偏倚風險評估匯總圖Fig.2 Summary chart of risk of bias assessment

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床有效率

共納入 14 項研究［7－20］。I2＝ 0% ，無異質性，采用固定效應模型分析。血府逐瘀湯聯合米非司酮的臨床有效率優于單用米非司酮，差異有統計學意義［ RR ＝1.21，95% CI（1.15，1.27），P ＜ 0.000 01］。詳見圖 3。

圖3 血府逐瘀湯聯用米非司酮與單用米非司酮治療子宮肌瘤的臨床有效率比較Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta － analysis：Clinical efficiency of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone in the treatment of uterine fibroid

2.4.2 子宮體積

共納入 8 項研究［7－10，15－16，18，20］。血府逐瘀湯聯合米非司酮縮小子宮體積效果優于單用米非司酮，差異有統計學意義［ MD ＝ －58.12，95% CI（－64.75，－51.49），P ＜0.000 01］，I2＝77%，有高度異質性，采用隨機效應模型進行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。考慮到用藥療程不一致，進行亞組分析。臨床治療3 月組［7，9，10，16，18］統計 ［ MD ＝ － 54.84，95% CI（－ 59.00，－ 50.67），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質性；臨床治療6 月組［8，15，20］統計 ［ MD ＝ － 63.41，95% CI（－ 76.49，－50.32），P ＜ 0.000 01］，I2＝86% ，有高度異質性。詳見圖4。

圖4 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮縮小子宮體積效果比較Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the uterine volume

2.4.3 子宮肌瘤體積

共納入 8 項研究［7－10，15－16，18，20］。血府逐瘀湯聯用米非司酮縮小子宮肌瘤體積效果優于單用米非司酮，差異有統計學意義 ［ MD ＝ － 17.94，95% CI（－ 21.70，－14.18），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 92% ，有高度異質性，采用固定效應模型進行敏感性分析。依次逐個納入排除的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。考慮到用藥療程不一致，進行亞組分析。臨床治 療 3 月組［7，9－10，16，18］統計 ［ MD ＝ － 18.99，95% CI（－25.41，－12.56），P ＜ 0.000 01］，I2＝95% ，有高度異質性；臨床治療 6 月組［8，15，20］統計 ［ MD ＝ － 18.34，95% CI（－ 19.83，－16.86），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質性。詳見圖5。

圖5 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮縮小子宮肌瘤體積效果比較Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the uterine fibroid volume

2.4.4 血清激素

孕酮：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］，但因女性生理周期的時間節點不同，測量結果的數值也有較大差異。I2＝86%，有高度異質性，故選擇隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，血府逐瘀湯聯合米非司酮降低血清孕酮水平效果優于單用米非司酮，差異有統計學 意 義 ［ MD ＝ － 3.59，95% CI（－ 4.72，－ 2.46），P ＜ 0.000 01］。為縮小異質程度，進行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。考慮各研究中給藥時間（2 月、3 月、6 月）不等，按照不同的給藥時間重新進行亞組分析，臨床治療 2 月組［12－13，21］統計［ MD ＝ － 3.67，95% CI（－4.62，－2.73），P ＜ 0.000 01］，I2＝0% ，無異質性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統計 ［ MD ＝ － 3.33，95% CI（－4.25，－2.41），P＜0.00001］，I2＝59%，有輕度異質性；臨 床 治 療 6 月 組［8，20］統 計 ［ MD ＝ － 4.29，95% CI（－ 9.48，0.90），P ＝ 0.11］，I2＝ 97% ，有 高 度 異 質性。詳見圖6。

圖6 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮降低孕酮水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the progesterone level

促黃體生成素：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。Meta 分析結果顯示，血府逐瘀湯聯合米非司酮降低血清促黃體生成素水平效果優于單用米非司酮，差異有統計學意義 ［ MD ＝ － 3.91，95% CI（－ 5.23，－ 2.58），P ＜ 0.000 01］。I2＝ 93% ，有高度異質性，采用隨機效應模型，進行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。按照不同的給藥時間重新進行亞組分析，臨床 治 療 2 月 組［12－13，21］統 計 ［ MD ＝ － 3.13，95% CI（－ 3.95，－ 2.31），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0% ，無 異 質性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統計 ［ MD ＝ － 3.06，95% CI（－ 4.33，－ 1.78），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 87% ，有高度異質性；臨床治療 6 月組［8，20］統計［MD ＝ － 7.10，95% CI（－7.89，－ 6.30），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0% ，無異質性。詳見圖7。

圖7 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮降低促黃體生成素水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta － analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the luteinizing hormone level

卵泡刺激素：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。隨機效應模型Meta 分析結果顯示，血府逐瘀湯聯合米非司酮降低血清卵泡刺激素水平效果優于單用米非司酮，差異有統計學意義 ［ MD ＝ － 3.95，95% CI（－ 5.56，－2.33），P ＜ 0.000 01］。I2＝96%，有高度異質性，進行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。按照療程進行 亞 組 分 析 ，臨 床 治 療 2 月 組［12－13，21］統 計 ［ MD ＝－ 4.10，95% CI（－ 8.66，0.47），P ＝ 0.08］，I2＝ 94% ，有高度異質性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統計 ［ MD ＝－ 4.19，95% CI（－ 6.61，－ 1.77），P ＝ 0.000 7］，I2＝97% ，有高度異質性；臨床治療 6 月組［8，20］統計 ［ MD ＝－ 3.62，95% CI（－ 10.19，2.95），P ＝ 0.28］，I2＝ 99% ，有高度異質性。詳見圖8。

圖8 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮降低卵泡刺激素水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the follicle－stimulating hormone level

雌二醇：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。Meta 分析結果顯示，血府逐瘀湯聯合米非司酮降低血雌二醇水平效果優于單用米非司酮，差異有統計學意義［ MD ＝－ 37.37，95% CI（－54.01，－ 20.73），P ＜ 0.000 1］。I2＝90%，有高度異質性，采用隨機效應模型，進行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應量后異質性無明顯改變。按照不同的給藥時間重新進行亞組分析，臨床治療 2 月組［12－13，21］統計［MD ＝ －26.69，95% CI（－ 45.42，－7.96），P ＝0.005］，I2 ＝ 46% ，有輕度異質性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統 計 ［ MD ＝ － 38.84，95% CI（－ 47.99，－ 29.69），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質性；臨床治療 6 月組［8，20］統計［ MD ＝ － 46.52，95% CI（－ 95.17，2.13），P ＝ 0.06］，I2＝95%，有高度異質性。詳見圖9。

圖9 血府逐瘀湯聯合米非司酮與單用米非司酮降低雌二醇水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta － analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the estradiol level

2.5 藥品不良反應

9 項研究［7－9，11－12，15，17－19］均報道了藥品不良反應結局，常見不良反應包括惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、乏力、潮熱、多汗、乳房脹痛、皮疹等。兩組藥品不良反應均不明顯，且試驗組發生率低于對照組，均在患者能忍受的范圍，可自然緩解，患者均未退出治療。

2.6 發表偏倚

根據2 種不同給藥方式臨床有效率結局進行發表偏倚分析。倒漏斗圖左右較對稱，較多聚集在中線上，發表偏倚較小。詳見圖10。

圖10 臨床有效率結局分析倒漏斗圖Fig.10 Funnel plot of clinical effective rate as outcome

3 討論

Meta 分析結果顯示，血府逐瘀湯聯合米非司酮治療子宮肌瘤在提高臨床有效率、縮小肌瘤瘤體和降低血清性激素水平方面，比單用米非司酮更具優勢。提示中西藥聯用治療子宮肌瘤比單用西藥療效更好。目前，血府逐瘀湯臨床多使用湯劑，但湯劑中每味藥材劑量選擇差異較大。藥材產地不同、采藥季節不同、炮制方法差異性、每味藥自身用量、熬制時火候掌握、患者是否能按時按量服用藥物，有無漏服、誤服等都會對藥物的療效產生影響。根據各醫家常用劑量，選擇合適的劑量，建議采取工業化批量生產制備血府逐瘀湯丸劑、膠囊劑、沖劑等，以方便服用、保證療效。

我國運用血府逐瘀湯治療子宮肌瘤歷史悠久，臨床療效確切，但試驗的方法學質量有待提高。建議將盲法設計盡最大可能應用到以后的研究中，隨機分配序列、隱藏隨機方案及病例的退出和脫落情況需進行充分準備，使試驗的質量不斷提升。

不同治療方案中的中西藥的用量、治療時間也存在差異，如何優化給藥方案也是需要考慮的問題。同時，加強隨訪，報告通過長期觀察患者治療后的臨床結局，以便能獲取干預措施的遠期療效。另外，應規范結局指標，尤其是對受生理周期干擾較大的指標，明確測量時所處的時間節點，以便對測量結果進行可比性分析。